PrimeC è ideata per combattere la neuroinfiammazione, l’eccessivo accumulo di ferro nell’organismo e la disregolazione dei microRNA
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è tra le malattie più difficili da decifrare e, di conseguenza, rimane un labirinto patologico nel quale varie terapie sperimentali si sono già smarrite: fra le più recenti figura un farmaco basato sulla combinazione di acido tauroursodesossicolico e fenilbutirrato di sodio. Tuttavia, l’idea di combinare principi attivi differenti non è stata accantonata perché permette ai ricercatori di prendere di mira multipli percorsi patogenetici, aspetto che nel caso della SLA potrebbe rivelarsi fruttuoso. Lo chiarisce Adriano Chiò, Professore Ordinario di Neurologia all’Università degli Studi di Torino, commentando i risultati dello studio clinico di Fase IIb PARADIGM.
A marzo è stato pubblicato, sulla rivista JAMA Neurology, un articolo riportante una corposa sequenza di dati a corroborazione della sicurezza e della tollerabilità di PrimeC, una terapia sperimentale basata sulla combinazione di celecoxib (un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) inibitore di COX-2 già usato per contrastare l’infiammazione nei pazienti affetti da osteoartrosi, artrite reumatoide e spondilite anchilosante) e ciprofloxacina (un noto antibiotico). Si tratta di due principi attivi “inusuali” nella lotta alla SLA, contro cui è ormai più usuale pensare al ricorso alle terapie avanzate o agli oligonucleotidi antisenso quali tofersen, approvato un paio di anni fa per il trattamento di pazienti con malattia associata a mutazione del gene SuperOssido Dismutasi 1 (SOD1). Tuttavia, il pregio di PrimeC consiste nella possibilità di interferire con due meccanismi chiave per la progressione della malattia.
“La combinazione dei due principi attivi scelta da NeuroSense Therapeutics [l’azienda che ha sviluppato PrimeC, N.d.R.] agisce direttamente sulla neuroinfiammazione ma esplica il suo effetto anche su ulteriori aspetti omeostatici, non secondari”, chiarisce il prof. Chiò, Direttore della S.O.C. di Neurologia 1 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria ‘Città della Salute e della Scienza’ di Torino, tra gli autori dello studio. “In particolare, è stato osservato un effetto rilevante su una componente dell’omeoastasi del ferro”. Il ferro viene generalmente assorbito a livello intestinale e trasportato in circolo mediante legame con la transferrina, in modo da essere utilizzato con facilità nel corso di svariati processi cellulari. Invece, a livello dei tessuti viene conservato attraverso il legame con la ferritina: si può dire che quest’ultima proteina rappresenti il vero “conto bancario”, cioè esprima la quantità totale di ferro disponibile, mentre la transferrina funge da “bancomat”, rappresentando la quantità utilizzabile nel circolo sanguigno. Di conseguenza, un eccessivo accumulo di ferro nei tessuti può essere pericoloso almeno quanto la sua carenza, con complicanze a livello di vari distretti dell’organismo. “Nell’ambito delle malattie neurodegenerative e, in modo particolare nella SLA, si discute intensamente della rilevanza dei processi di danno neuronale innescati dalla ferroptosi, che implica la morte della cellula - in questo caso il neurone - per accumulo di ferro”, precisa Chiò. “Lo scopo di questa ricerca era dunque ottenere una combinazione fissa di farmaci in grado di modulare l’attività dei microRNA, agire sul meccanismo di interferenza a RNA e, allo stesso tempo, esercitare un’azione chelante il ferro, in modo da ridurre il danno ossidativo”. Neuroinfiammazione e processo ferroptosico sono pertanto i bersagli di PrimeC, che in maniera combinata, cronologica e ben definita contrasta due meccanismi chiave legati alla morte dei neuroni.
Lo studio clinico di Fase IIb PARADIGM ha arruolato 68 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni affetti da SLA, i quali sono stati randomizzati in due gruppi, uno destinato a ricevere la terapia PrimeC e l’altro il placebo; in entrambi i casi non è stata sospesa la somministrazione delle terapie standard, disponibili nei diversi Paesi (Stati Uniti, Italia, Canada e Israele) coinvolti nel trial. Al termine dei 6 mesi previsti di trattamento è stato avviato uno studio di estensione in cui tutti gli individui coinvolti hanno ricevuto PrimeC. L’obiettivo principale di PARADIGM è stato di valutare la sicurezza e la tollerabilità della nuova combinazione farmaceutica e i dati presentati dimostrano che il tasso di eventi avversi nei due gruppi di pazienti è confrontabile (66,7 % vs. 65,2%), confermando la sicurezza della terapia. Sebbene gli effetti collaterali “farmaco-correlati” siano stati più frequenti tra i trattati con PrimeC (20%) rispetto a quelli con placebo (4,3%), la quasi totalità di essi è stata classificata come lieve o moderata e di carattere transitorio.
Lo studio non è stato progettato per valutare l’efficacia di PrimeC ma i partecipanti del braccio in trattamento hanno raggiunto punteggi sulla scala ALSFRS-R traducibili in esiti funzionali migliori, soprattutto per quel che riguarda le capacità di linguaggio e deglutizione: a 18 mesi, i partecipanti originariamente assegnati al gruppo PrimeC hanno ottenuto un punteggio mediamente superiore (oltre 7,92 punti) rispetto al gruppo di controllo. Infine, il trattamento precoce e continuativo è stato associato a una riduzione del 64% del rischio di complicanze correlate alla SLA, tra cui ospedalizzazione, insufficienza respiratoria o decesso.
“Una peculiarità dello studio PARADIGM è l’enorme mole di dati biologici raccolta, che per essere analizzata ha ritardato di circa un anno la pubblicazione dei risultati”, aggiunge Chiò. “Sono stati eseguiti numerosi dosaggi di parametri preziosi, come i neurofilamenti associati al danno neuronale, ed è stata valutata l’espressione differenziale di micro-RNA che ha confermato il buon effetto della terapia. È stato anche osservato un abbassamento dei livelli medi di ferritina ma, più in generale, tutti i dati sono stati ottenuti nel corso di un prolungato periodo di osservazione, dando modo ai ricercatori di raffrontarne l’evoluzione tra chi era sottoposto a trattamento e chi, invece, no. In questo modo si costituirà una solida base per la prosecuzione degli studi su PrimeC [è previsto l’avvio nei prossimi mesi di un trial di Fase III volto a esplorare l’efficacia del farmaco, N.d.R.] e, allo stesso tempo, per la realizzazione di ulteriori studi sulla SLA”.
Gli studi clinici, infatti, rappresentano un’occasione unica per monitorare il cambiamento nei parametri biologici di diretto interesse per lo studio di una data patologia; le medesime valutazioni raccolte a partire dalle visite mediche sono spesso irregolari perché il paziente può - per diverse ragioni - saltare o procrastinare la visita programmata, oppure rivolgersi a laboratori differenti per l’esecuzione di un certo esame, rendendo di fatto meno solida la correlazione del tempo. Invece, durante gli studi clinici le procedure sono fissate e i tempi di analisi stabiliti a priori, perciò diventa possibile focalizzare l’attenzione su meccanismi patogenetici selezionati e chiarire come evolvano nel tempo i parametri specifici: ciò mette a disposizione del medico informazioni preziosissime per comprendere meglio la natura di una malattia, specialmente una così articolata come la SLA.
NeuroSense Therapeutics è un’azienda biofarmaceutica saldamente orientata allo sviluppo di terapie per la SLA ed altre patologie neurodegenerative e l’impegno profuso nella raccolta dei dati riflette la rigorosa scelta di ottenere la maggior quantità possibile di informazioni sotto l’aspetto biologico. “La comunità scientifica si sta già confrontando sul significato di questi dati attraverso cui si effettueranno sostanziali passi avanti nella conoscenza della malattia, oltre a supportare la speranza di individuare una innovativa soluzione terapeutica”, conclude Chiò che apre alla possibilità che le tecniche di editing genetico possano rappresentare nel prossimo futuro una valida opzione di cura. “Riguardo a malattie come la SLA le nostre conoscenze sono limitate dal fatto che quanto finora acquisito è imperfetto e, sotto molti aspetti, lacunoso. Perciò dobbiamo partire da quanto sappiamo per perfezionarci e collezionare spunti e informazioni sulla cui base identificare trattamenti sicuri ed efficaci”.
Il viaggio nella SLA può essere paragonato all’esplorazione del lato oscuro della Luna, che gli astronauti di Artemis II hanno potuto rivedere dopo oltre 50 anni dall’ultima missione. La conoscenza è ancora troppo limitata ma la rapida evoluzione della medicina ci porta ad adattare le scoperte alle malattie complesse e a sfruttare ogni risorsa (comprese le aziende farmaceutiche private) per distillare nozioni biologiche accurate e contribuire alla realizzazione di un processo scientifico utile a tutti.
