Trattare le malattie mirando alle basi genetiche

COME FUNZIONA LA TERAPIA GENICA?

Tra le diverse terapie avanzate e di precisione, la terapia genica è una delle prime ad essere state ideate e ha l’obiettivo di trattare una patologia mirando direttamente alle sue basi genetiche. Il concetto base di questa strategia terapeutica è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento nelle cellule colpite dalla malattia. 

Esistono due principali modalità di somministrazione per la terapia genica: 

  • in vivo: il “gene terapeutico” viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale (organo bersaglio) o per via sistemica (nella circolazione sanguigna);
  • ex vivo: la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente. Infatti, le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente, e reintrodotte nel paziente stesso. 

Per veicolare il “gene terapeutico” all’interno delle cellule o dell’organismo si utilizzano generalmente dei vettori virali: ad oggi i più utilizzati sono i vettori virali adeno-associati (AAV).

Il potenziale della terapia genica è di enorme portata poiché potrebbe rappresentare una cura per tutta una serie di gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche o che richiedono terapie croniche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare, al cancro, passando per le malattie autoimmuni e le malattie infettive.

Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con le nuove tecniche del DNA ricombinante che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. Ma è solo negli ultimi anni, con il sequenziamento del genoma e l’avanzare delle biotecnologie, che si sono cominciati a vedere i primi importanti risultati nelle sperimentazioni sull’uomo e le prime terapie geniche autorizzate dall’European Medicines Agency (EMA) in Europa e della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. In questo ambito l’Italia ha una posizione di eccellenza a livello internazionale: sono diverse le terapie avanzate frutto di ricerche all'avanguardia "made in Italy".

Ricerca

Uno studio clinico valuterà l’imlifidase, usato per evitare il rigetto nei trapianti di rene, come trattamento preliminare alla terapia genica in pazienti con anticorpi anti-AAV

La presenza in circolo di anticorpi specifici diretti contro i virus adeno-associati (AAV) - normalmente utilizzati come vettori - rappresenta un ostacolo all’applicazione della terapia genica e un limite che, negli ultimi anni, molti ricercatori hanno cercato di oltrepassare. Ha proprio questo scopo la neonata collaborazione tra la società biofarmaceutica svedese Hansa Biopharma e l’organizzazione no-profit francese Genethon, leader nella terapia genica e nello sviluppo di terapie avanzate e già attiva su questo fronte. I due colossi della ricerca per le malattie rare parteciperanno, in uno studio clinico, alla valutazione della sicurezza e dell'efficacia di imlifidase come trattamento preliminare alla somministrazione della terapia genica sperimentale GNT-0003 per la sindrome di Crigler-Najjar in pazienti con anticorpi neutralizzanti anti-AAV.

DNA

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato la prima terapia genica topica per il trattamento delle ferite nei pazienti con epidermolisi bollosa distrofica

È di pochi giorni fa la notizia che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato beremagene geperpavec (B-VEC, nome commerciale Vyjuvek™), una terapia genica basata sul vettore del virus herpes-simplex di tipo 1 (HSV-1), per il trattamento di ferite in pazienti affetti da epidermolisi bollosa distrofica (DEB) con mutazioni nel gene del collagene di tipo VII catena alfa 1 (COL7A1). Beremagene geperpavec è autorizzato per i pazienti affetti da DEB di età pari o superiore a sei mesi. La terapia genica è un gel topico che ripristina le copie funzionali del gene COL7A1 per garantire la guarigione delle ferite e l'espressione funzionale della proteina COL7 a ogni somministrazione.

Neurone

Si sta espandendo l’universo dei possibili bersagli molecolari della terapia genica e, tra questi, ci sono anche i neuroni deputati alla percezione del dolore. Ma la strada è ancora lunga

Il dolore è il sistema d’allarme del nostro organismo: quando si trova di fronte a uno stimolo meccanico, termico o chimico che raggiunge un livello di intensità tale da essere pericoloso per l’organismo, l’allarme si attiva. Sebbene sia rodato da millenni di evoluzione umana, ogni tanto questo meccanismo fallisce e il segnale di dolore risulta indipendente da stimoli, diventando così cronico. Una situazione clinica spiacevole che colpisce circa il 20% delle persone in Europa (Fonte: European Pain Federation) e che, nonostante i progressi nella ricerca e l’evidente necessità, non ha ancora visto una soluzione terapeutica efficace e con pochi – o, magari, nulli – effetti collaterali. La terapia genica potrebbe in futuro offrire un’opportunità per la gestione del dolore cronico: su Nature Reviews Neuroscience è stata pubblicata una panoramica sul tema.

Francesca Simonelli

Il percorso è dettagliatamente descritto nel documento stilato da un gruppo di 14 esperti con diverse competenze. Sarà un punto di riferimento anche per altre terapie avanzate

Pensare ad una terapia avanzata, produrla, svilupparla e introdurla sul mercato è un’ardua impresa. Tuttavia ritenere che la commercializzazione costituisca il traguardo finale rappresenta un errore perché l’ultimo miglio, quello più faticoso, consiste nel passare alla pratica clinica: portare la terapia al letto del paziente. A spiegare per quali ragioni quello che, in apparenza, sembra un passaggio scontato è, invece, un serio ostacolo da superare è la prof.ssa Francesca Simonelli, Direttrice della Clinica Oculistica dell’Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli” di Napoli, la quale ha recentemente pubblicato - insieme a un gruppo di esperti - sulla rivista AboutOpen Ophthalmology il primo PDTA per l’erogazione della terapia genica per una specifica forma di distrofia retinica ereditaria.

pancreas

Terapia genica, cellule ingegnerizzate per esprimere l’antigene CAR e vaccini oncolitici. Sono varie le strategie allo studio contro questo tumore, alcune più prossime alla clinica, altre meno 

“Cos’è un pancreas, comunque? Non so nemmeno a cosa serva, oltre a darti il cancro”. Questa frase, pronunciata dal personaggio di Tommy Lee Jones nel film “Space Cowboys”, riassume molto bene da un lato la scarsa consapevolezza delle funzioni fisiologiche di un organo vitale, dall’altro la chiarezza con cui una diagnosi di tumore pancreatico si associa a scarse prospettive di sopravvivenza a lungo termine. Infatti, le attuali opzioni curative sono assai limitate ma un’interessante review apparsa a febbraio sulla rivista Human Gene Therapy descrive diversi filoni di ricerca nel campo delle terapie avanzate che da qui ai prossimi anni potrebbero (auspicabilmente) cambiare la situazione.

Cromosoma

Nei modelli murini della patologia si stanno testando le terapie geniche del futuro. È soltanto l’inizio ma le premesse suscitano grande interesse 

È la malattia neurologica a carattere ereditario più frequente al mondo e si presenta in modo alquanto variabile, rendendo difficoltoso il lavoro del neurologo che deve riconoscerla e diagnosticarla. Si tratta della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), la cui prima descrizione è stata riportata nell’Ottocento da un insigne trio di medici (su tutti il prof. Jean-Martin Charcot, padre della moderna neurologia) e che, si stima, colpisca oltre 3 milioni di persone nel mondo (l’incidenza è di una persona affetta ogni 2500 nuovi nati). Purtroppo, ad oggi non esiste una terapia risolutiva ma sono in corso diversi studi preclinici basati su differenti strategie di terapia genica che potrebbero cambiare le cose.

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