Lo studio clinico è stato condotto all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano. I risultati preliminari di sicurezza ed efficacia sono positivi: i piccoli pazienti crescono e stanno bene
Se la medicina fosse intesa come una partita a Risiko tra la malattia e i medici o i ricercatori, i risultati pubblicati qualche giorno fa su The New England Journal of Medicine sulla terapia genica sperimentale per la sindrome di Hurler - una grave forma di mucopolisaccaridosi - rappresenterebbero un grande passo avanti per il raggiungimento dell’obiettivo finale: sconfiggere la malattia. Infatti, gli otto bambini trattati con l’innovativa terapia messa a punto dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano (SR-Tiget) hanno mostrato risultati clinici molto incoraggianti: dopo due anni stanno tutti bene e hanno raggiunto tappe importanti del loro percorso di sviluppo.
TERAPIA GENICA: L'ECCELLENZA ITALIANA
Come raccontato anche nella seconda puntata podcast “Reshape - un viaggio nella medicina del futuro”, la terapia genica è il fiore all’occhiello delle terapie avanzate. È un filone di studio che parte dalla comprensione delle basi genetiche di una patologia per poi puntare a correggere gli errori che le scatenano. Finora, ha riscosso successi contro alcuni difetti congeniti del sistema immunitario, patologie neuromuscolari, emoglobinopatie come la beta-talassemia, distrofie retiniche ereditarie, patologie neuromuscolari e altre gravi malattie rare. L’Italia è considerata un’eccellenza nel campo della terapia genica e, grazie al duro lavoro dei ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano, sono giunte all’applicazione clinica Strimvelis e Libmeldy, autorizzate rispettivamente per l’ADA-SCID e per la leucodistrofia metacromatica.
OBIETTIVO MUCOPOLISACCARIDOSI
Adesso ricercatori e clinici si stanno concentrando sulle mucopolisaccaridosi, malattie per cui la terapia genica potrebbe rivelarsi una splendida promessa. Come si può leggere nello studio pubblicato su The New England Journal of Medicine, il gruppo di ricerca italiano ha messo a punto una terapia basata sul prelievo di cellule staminali ematopoietiche dai piccoli pazienti, così da poterle manipolare geneticamente e poi reinfonderle nell’organismo di origine. In fase di manipolazione si fa ricorso a un vettore virale, modificato in maniera tale da non essere più capace di replicarsi, ma soltanto di entrare nelle cellule e trasportarvi le informazioni genetiche desiderate. Il virus di partenza utilizzato è l’HIV, responsabile dell’AIDS. Negli ultimi anni i vettori derivati dall’HIV sono sempre più usati nei protocolli di terapia genica e in questo campo l’Istituto San Raffaele-Telethon è leader nel mondo.
La sindrome di Hurler rappresenta la forma più grave di mucopolisaccaridosi che conduce a morte prematura già entro i primi anni di vita. È considerata una malattia ultra-rara, attualmente sono circa 400 i casi noti nel mondo, di cui 26 in Italia. A favorire la diagnosi precoce della patologia - generalmente tra i 6 e i 24 mesi - è l’analisi del quadro clinico che comprende epatosplenomegalia, dismorfismi facciali tipici (naso largo e schiacciato e bozze frontali), alterazioni scheletriche, rigidità articolare, opacità corneale, una predisposizione alle infezioni delle alte vie respiratorie e un ritardo mentale osservabile già nei primi mesi di vita e che progredisce negli anni. La causa di questa malattia è stata individuata in una mutazione che determina l’assenza dell’enzima alfa-L-iduronidasi (IDUA), senza il quale si genera un accumulo di cataboliti tossici (i glicosaminoglicani) nelle cellule dell’organismo. Attualmente, l’unico trattamento disponibile è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) i cui effetti però sono limitati ad organi come fegato, milza e cuore ma rimangono scarsi per quanto riguarda lo scheletro o il sistema nervoso. In alcuni casi è previsto il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, una procedura che si effettua a partire da un donatore sano e permette la ricostruzione del sistema ematopoietico con la produzione di normali livelli di enzima. Purtroppo, anche in questo caso i benefici al sistema scheletrico e a quello nervoso rimangono scarsi. A ciò si aggiunge la difficoltà di reperire un donatore compatibile.
I RISULTATI DELLO STUDIO CLINICO
Proprio ai bambini con sindrome di Hurler privi della possibilità di avere un donatore compatibile si è rivolto lo studio clinico di Fase I/II condotto dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon in collaborazione con i colleghi dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, del Centro Maria Letizia Verga di Monza - che hanno una grande esperienza nello studio e nel trattamento di questa patologia - dell’Università Bicocca di Milano e dell’Ospedale Meyer di Firenze. Si tratta dell’unico protocollo di terapia genica ex vivo realizzato per questa rara malattia del metabolismo.
Fra giugno 2018 e dicembre 2019 sono stati sottoposti al trattamento 8 bambini con funzionalità neurocognitiva preservata (DQ/IQ ≥ 70) e i benefici del trattamento sono stati visibili sin dai giorni successivi all’infusione. “Gli effetti positivi della terapia genica sul metabolismo di questi bambini si sono visti presto”, afferma Maria Ester Bernardo, responsabile dell’Unità Funzionale di Trapianto del Midollo Osseo Pediatrico dell’Ospedale San Raffaele e tra gli autori principali dello studio. “Le loro cellule hanno iniziato rapidamente a produrre grandi quantità dell’enzima, che ha ripulito organi e tessuti dai metaboliti tossici accumulati. Dal punto di vista clinico abbiamo osservato la progressiva acquisizione di nuove competenze motorie e cognitive tipiche della loro età, oltre a un’ottima crescita in altezza e a una riduzione di altri sintomi tipici della sindrome come rigidità articolare e opacità della cornea”.
Solitamente i bambini affetti da sindrome di Hurler non crescono oltre i 110-120 cm in altezza ma durante il monitoraggio dei piccoli pazienti trattati, che è arrivato a due anni dalla somministrazione della terapia genica, i ricercatori hanno potuto tracciare delle curve di crescita entro i limiti di normalità. Ugualmente, i dati pubblicati indicano che a 90 giorni dal trattamento 7 bambini su 8 e 6 su 8 hanno raggiunto, rispettivamente, una significativa riduzione del livello di eparan-solfato e dermatan-solfato (i due specifici glicosaminoglicani che si accumulano nelle cellule dell’organismo dei malati). Questo è il risultato della produzione di sostenuti livelli dell’enzima IDUA indotto dalla terapia genica. “Il nostro ‘processo’ ci ha permesso di aumentare la quantità di enzima funzionante prodotto fino a 50 volte rispetto ai livelli normali”, spiega Bernhard Gentner, responsabile dell’Unità di Ricerca Traslazionale sulle Cellule Staminali e Leucemie e primo autore dello studio. “Questo potrebbe potenzialmente rappresentare un ulteriore vantaggio anche rispetto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che ad oggi è l’unico trattamento che può in parte migliorare l’andamento della malattia, purché fatto precocemente e in presenza di un donatore compatibile. Al momento, però, non abbiamo ancora abbastanza dati in questo senso, serve più tempo”.
Al di là della grande gioia per quanto osservato è d’obbligo procedere con cautela perché questi risultati sono ancora preliminari: infatti, il periodo di tempo necessario per confermare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica (soprattutto per quanto riguarda gli effetti sullo scheletro e sul sistema nervoso centrale) di solito si aggira tra i 10 e 15 anni. Ma questi primi dati fanno sperare che presto possa avere inizio un trial clinico di Fase III su una casistica di popolazione ben maggiore.
Ad oggi, l’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano ha trattato il numero record di 121 bambini con malattie genetiche rare e questa esperienza sarà fondamentale per muovere i passi giusti anche per i piccoli pazienti colpiti dalla sindrome di Hurler e per quanti, nel futuro, potranno ricevere una terapia in grado di cambiare la loro vita.
Per saperne di più sulla storia della terapia genica, potete ascoltare la seconda puntata del podcast “Reshape - un viaggio nella medicina del futuro” e scaricare la storia illustrata abbinata.
