La scienziata ha ripercorso l'origine di CRISPR e ne ha disegnato il futuro, tra terapie, agricoltura, AI e la responsabilità di chi ha imparato, e insegnato al mondo, a riscrivere il DNA
Per Osservatorio Terapie Avanzate CRISPR è stata la scoperta che ha reso concreta l'idea che le malattie genetiche potessero essere non solo raccontate, ma anche corrette. Per questo, essere seduti in platea all'Allianz MiCo di Milano, il 26 giugno scorso, ad ascoltare dal vivo Jennifer Doudna - la donna che quella scoperta l'ha fatta, insieme a Emmanuelle Charpentier, vincendo per questo il Premio Nobel per la Chimica nel 2020 - è stato davvero emozionante. Doudna è salita sul palco del WOMA Forum – Inspiring the WOrld of pharMA, in un panel intitolato alla ricerca come motore fondamentale del progresso. Doudna ha dialogato con Andrea Grignolio, professore di Storia della Medicina all'Università Vita-Salute San Raffaele, in una conversazione che ha attraversato vent'anni di scienza: dalle origini della scoperta alle sue applicazioni più recenti, dalle domande etiche più scomode fino all'incontro, ormai inevitabile, tra CRISPR e intelligenza artificiale.
IL CORAGGIO DI STUDIARE CIÒ CHE NESSUNO CONSIDERA INTERESSANTE
Alla domanda su quale sia stato l'ingrediente decisivo della sua storia non esita: coraggio. Ma il modo in cui lo racconta non ha nulla dell'aneddoto patinato del genio solitario. Come già raccontato nel suo libro, Doudna cresce alle Hawaii, in una famiglia in cui la scienza non è mai stata il “mestiere di casa”. È il padre a metterle in mano “La Doppia Elica” di James Watson, il resoconto in prima persona della scoperta della struttura del DNA: è la prima volta in cui intuisce, concretamente, cosa voglia dire fare ricerca. Da lì nasce una domanda che la accompagnerà per anni: “posso farlo anch'io?” e una scelta che, a suo dire, la rende "un po' una ribelle": mentre la biologia molecolare si concentra tutta sul DNA, lei decide di occuparsi dell'RNA, allora (e per molto tempo) considerato il fratello minore e poco promettente.
E, da lì, parte tutto. CRISPR, infatti, non nasce con l’idea di sviluppare terapie ma nasce dallo studio, apparentemente lontanissimo da qualsiasi applicazione clinica, di come i batteri si difendono dai virus. Si tratta di ricerca di base, curiosità pura, e nessuna promessa di ricaduta pratica, finché quella curiosità non incontra un problema reale.
UNA RICERCA PIONIERISTICA A PIÙ MANI
Sul modello della scoperta condivisa, Doudna traccia un parallelo esplicito con la storia di Watson e Crick, ricordando lei per prima il ruolo di Rosalind Franklin, i cui dati di cristallografia furono decisivi per svelare la struttura della doppia elica, senza che le venisse riconosciuto in vita. CRISPR ha avuto una genesi altrettanto corale, con la collaborazione di Emmanuelle Charpentier, e con i rispettivi gruppi di ricerca costruita a migliaia di chilometri di distanza, attorno a una domanda comune: come fanno i batteri a riconoscere e neutralizzare il DNA estraneo? Da quella domanda nasce la comprensione del sistema CRISPR e, con essa, la possibilità di usarlo come strumento programmabile per modificare con precisione il DNA di qualunque cellula.
DALLA RICERCA DI BASE ALLE TERAPIE PERSONALIZZATE
In poco più di 10 anni il sistema CRISPR fa passi da gigante: da un sistema molecolare batterico (ricerca di base di nicchia) si passa a reali terapie per l’uomo; batte così tutti i record nel campo dell’innovazione in biomedicina. Nel 2023 CRISPR arriva sul mercato come trattamento per le forme gravi di beta-talassemia e anemia falciforme, nel 2025 un bambino nato con una rara malattia genetica del metabolismo viene trattato con una terapia basata su CRISPR personalizzata e approvata in appena sei mesi. Doudna sottolinea una distinzione che considera cruciale: non si tratta di medicina "personalizzata" in senso generico ma di medicina individualizzata, cioè un trattamento costruito letteralmente attorno alla mutazione di un solo paziente. Una piattaforma che oggi rappresenta, dice, una roadmap di speranza (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui) per molti altri pazienti con malattie ultra-rare, per le quali finora non esisteva alcuna strada percorribile.
La scienziata ha poi parlato con orgoglio dell'ecosistema biotecnologico che ha contribuito a costruire, dalle aziende che ha co-fondato — Caribou Biosciences, Editas Medicine, Intellia Therapeutics e CRISPR Therapeutics (hanno tutte diverse terapie basate su CRISPR in fase di sviluppo clinico) — fino all'Innovative Genomics Institute, che dirige da undici anni con l'obiettivo esplicito di creare un ponte strutturato tra la scoperta in laboratorio, spesso opera di giovani ricercatori e dottorandi, e la sua traduzione in una terapia reale.
Guardando al futuro, Doudna indica tre direttrici: rendere le terapie individualizzate scalabili e sostenibili nei costi, così da portarle oltre i pochi centri altamente specializzati; estendere l'approccio CRISPR a malattie molto più diffuse, come quelle cardiovascolari, ad esempio attraverso interventi “one shot” sul gene del colesterolo; e continuare a esplorare le applicazioni ambientali, in particolare la riduzione delle emissioni di metano attraverso la modifica del microbioma bovino e delle risaie.
NON SOLO MEDICINA
Un punto che Doudna ha voluto mettere in evidenza - e che finora non ha trovato spazio nel racconto di CRISPR su Osservatorio Terapie Avanzate - riguarda l'agricoltura. A suo giudizio, in questo ambito l’ormai famosa tecnologia di editing genetico potrebbe avere un maggiore impatto sulla salute umana in generale rispetto alla medicina, semplicemente per l’effetto su larga scala e la diversa velocità con cui sarebbe possibile allargarne l'accesso. Ha citato colture più resistenti ai cambiamenti climatici, con migliore valore nutrizionale, e la possibilità - cruciale in un dibattito pubblico spesso confuso, specie in Europa e in Italia - di modificare un tratto genetico senza introdurre DNA estraneo, a differenza degli OGM tradizionali). Un'accelerazione mirata di processi che l'incrocio selettivo otterrebbe comunque, ma in tempi molto più lunghi e con maggiore imprecisione.
Su questo fronte, Doudna si dice convinta che la programmabilità di CRISPR possa in futuro sostenere anche un approccio regolatorio più agile, basato sul concetto di piattaforma, in grado di valutare più rapidamente “famiglie” di trattamenti basati su CRISPR accomunate dallo stesso meccanismo d'azione, piuttosto che dover validare da zero ogni singola variante.
IL LIMITE DA MANTENERE
Grignolio ha portato sul palco anche il caso di He Jiankui: il ricercatore cinese che nel 2018 annunciò di aver editato con CRISPR gli embrioni di due gemelle, intervenendo sulla linea germinale, una modifica quindi ereditabile, e per cui è stato condannato a tre anni di carcere. Doudna traccia una linea netta: gli utilizzi di cui si parla oggi in clinica, da KJ alle terapie per l'anemia falciforme, intervengono su cellule somatiche, non ereditabili, e non pongono, a suo giudizio, sfide etiche diverse da qualunque altra terapia. La linea germinale è un'altra cosa: lì si toccano tratti che si trasmettono, e la responsabilità richiesta è di un ordine diverso.
La sua ricetta non è il divieto assoluto, ma la trasparenza: dire con chiarezza cosa la tecnologia può fare oggi, cosa non può fare, cosa potrebbe rendere possibile domani e farlo alla luce del sole, non nel segreto di un singolo laboratorio. Ricorda come la comunità scientifica internazionale si sia effettivamente compattata attorno a questo principio negli anni successivi al caso He Jiankui, pur senza escludere, in linea teorica, che in futuro possano emergere argomenti legittimi per un utilizzo mirato anche su questo fronte, se davvero si trattasse di salvare una famiglia da una malattia devastante. Ma resta, insiste, un terreno da trattare con rispetto e cautela estrema.
SCIENZA AL FEMMINILE
C'è un passaggio della conversazione, dal taglio meno scientifico e più umano, che non è passato inosservato. Grignolio chiede a Doudna cosa sia successo, sul piano personale, dopo l'annuncio del Nobel: la risposta è un fiume di messaggi da donne, colleghe, ma soprattutto ragazze più giovani, studentesse, persone conosciute da bambina alle Hawaii con cui non parlava più da anni. Descrive quel momento come un senso improvviso di connessione, se tu ce l'hai fatta forse posso farcela anch'io. Racconta quanto lei stessa abbia beneficiato, nella propria carriera, di mentori con cui condivideva un'esperienza di vita comune, e quanto oggi consideri prioritario costruire, per le nuove generazioni di scienziate, la sensazione di appartenere a una comunità capace di sostenerle contro il rumore mediatico e le distrazioni del momento.
Grignolio allarga lo sguardo alla storia della scienza al femminile: da Rosalind Franklin, il cui contributo fu riconosciuto solo dopo la morte, a Barbara McClintock, la cui scoperta dei trasposoni fu valorizzata solo tre decenni più tardi, fino a Rita Levi-Montalcini e alla stessa Doudna. In questo caso, un Nobel arrivato mentre la scopritrice era ancora nel pieno della propria attività, con gli strumenti per continuare a guidarne l'eredità.
CRISPR INCONTRA L'INTELLIGENZA ARTIFICIALE
Alla domanda su cosa accada quando due rivoluzioni - l'editing del genoma e l'intelligenza artificiale - si incontrano, Doudna risponde con la franchezza di chi lavora sul campo tutti i giorni. Il vero collo di bottiglia, spiega, non è la potenza di calcolo ma i dati: in molti ambiti della biologia semplicemente non esistono ancora in quantità sufficiente perché un modello possa imparare a generare idee scientifiche davvero nuove. È un limite che conosce da vicino: suo marito, professore a Berkeley, sta lavorando a un progetto per costruire quello che informalmente chiamano l'AlphaFold dell'RNA, la possibilità di prevedere un giorno con precisione la struttura tridimensionale dell'RNA e la sua funzione biologica.
È lì, non nell'automazione del lavoro di laboratorio, che vede la prossima accelerazione. Quest'ultima, per il momento, resta comunque preziosa: aiuta lei, i suoi studenti e i suoi collaboratori ad assimilare la letteratura scientifica, scrivere codice, elaborare grandi set di dati, liberando tempo per le domande che contano davvero.
L'ULTIMA DOMANDA: COMUNICARE LA SCIENZA
A chiudere la conversazione, una domanda posta alla Doudna direttamente dalla redazione Osservatorio Terapie Avanzate: come si comunica oggi la scienza, in un ecosistema informativo pieno di disinformazione? Doudna non usa mezzi termini, chi fa scienza deve essere migliore nello spiegare perché si fa, quale sia l'impatto reale del lavoro e perché la ricerca, anche quella più lontana da un'applicazione immediata, meriti di essere sostenuta. E indica, come i migliori alleati possibili in questo compito, i pazienti stessi: chi ha ricevuto una terapia CRISPR e ha potuto raccontare in prima persona cosa quella tecnologia abbia significato per la propria vita è, a suo giudizio, l'ambasciatore più credibile ed efficace che la scienza possa avere.
Il WOMA Forum è stata l’occasione che ci ha permesso di guardare da vicino la scienziata che ha - letteralmente - riscritto la storia delle biotecnologie, una base azotata alla volta. Il coraggio di cui ha parlato Doudna, quello di lavorare su ciò che non attira l’attenzione, di tollerare l'incertezza, di restare curiosi anche sulle cose che nessuno considera interessante, è lo stesso che, in scala molto più piccola, cerchiamo di raccontare anche qui, un articolo alla volta.
