Grazie agli ottimi risultati dello studio HAELO è stata avviata la procedura di registrazione negli Stati Uniti. Se approvata, sarà la prima terapia basata su editing genetico in vivo a sbarcare sul mercato
Lonvoguran ziclumeran (lonvo-z, nota anche come NTLA-2002), la terapia basata su CRISPR sviluppata da Intellia Therapeutics per l'angioedema ereditario (HAE), ha raggiunto l'endpoint primario e tutti gli endpoint secondari del trial di Fase III HAELO. I risultati, resi pubblici ad aprile 2026, rappresentano un traguardo non solo per la comunità dei pazienti con HAE, ma per l'intera medicina di precisione: si tratta dei primi dati di Fase III mai riportati per una terapia di editing genetico in vivo. Intellia ha contestualmente annunciato l'avvio della procedura per la richiesta di Biologics License Application presso la Food and Drug Administration (FDA), con l'obiettivo di rendere lonvo-z disponibile ai pazienti statunitensi nella prima metà del 2027.
L'ANGIOEDEMA EREDITARIO
L'angioedema ereditario è una malattia genetica rara - si stima colpisca una persona su 50.000 - caratterizzata da episodi ricorrenti e imprevedibili di gonfiore infiammatorio a carico di cute, mucose e organi interni. Gli attacchi, dolorosi e potenzialmente fatali quando interessano le vie aeree superiori, sono innescati da una sovrapproduzione di bradichinina, un peptide che aumenta la permeabilità vascolare. La causa genetica sottostante è una mutazione a carico del gene C1-inibitore, che comporta una riduzione del controllo sul sistema callicreina-chininogeno.
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili — tra cui inibitori della callicreina, anticorpi anti-precallicreina e terapie sostitutive del C1-inibitore — richiedono somministrazioni croniche, spesso plurisettimanali o giornaliere, e non sempre garantiscono un controllo completo degli attacchi. Molti pazienti convivono con l'ansia legata all'imprevedibilità degli episodi e con i carichi pratici di una terapia profilattica a lungo termine.
SPEGNERE IL GENE DELLA CALLICREINA
Lonvo-z sfrutta la tecnologia Crispr-Cas9 per inattivare in modo permanente il gene KLKB1 nelle cellule epatiche. KLKB1 codifica per la precallicreina plasmatica, il precursore dell'enzima callicreina che, attraverso la scissione del chininogeno, genera bradichinina. Riducendo stabilmente i livelli di callicreina, lonvo-z interrompe alla radice il meccanismo patogenetico degli attacchi di HAE.
La somministrazione avviene tramite un'unica infusione endovenosa (one-shot) in regime ambulatoriale: le componenti CRISPR vengono veicolate alle cellule epatiche attraverso nanoparticelle lipidiche, la stessa piattaforma di delivery già validata dai vaccini a mRNA. Una volta effettuato l'editing, il gene KLKB1 rimane inattivato in modo duraturo, senza necessità di ulteriori trattamenti.
LO STUDIO HAELO: DISEGNO E RISULTATI
Dopo i dati positivi dello studio clinico di Fase I/II (di cui abbiamo parlato qui), anche quelli di Fase III sono positivi. HAELO è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti adulti e adolescenti (dai 16 anni in su) con HAE di tipo I o II. Sono stati arruolati 80 pazienti, di cui 52 nel braccio lonvo-z (dose unica da 50 mg) e 28 nel braccio placebo. Il 49% dei partecipanti proveniva dagli Stati Uniti; il 71% era in terapia profilattica a lungo termine al momento dell'arruolamento e ha dovuto sospenderla nelle settimane precedenti alla somministrazione. Il periodo di valutazione dell'efficacia si è esteso dalla settimana 5 alla settimana 28 post somministrazione.
L'endpoint primario, cioè la riduzione del tasso mensile di attacchi, è stato raggiunto: lonvo-z, infatti, ha ridotto gli attacchi dell'87% rispetto al placebo. Sul fronte degli endpoint secondari spicca il dato sulla libertà assoluta da attacchi e da terapia: il 62% dei pazienti trattati con lonvo-z è rimasto completamente privo di episodi e senza necessità di terapia per l'intero semestre di valutazione, contro l'11% nel gruppo placebo. Alla data di cutoff (10 febbraio 2026), tutti i pazienti che avevano ricevuto lonvo-z erano ancora liberi da terapia profilattica.
Sul piano della sicurezza, il profilo si conferma favorevole: gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni nel periodo di osservazione sono stati reazioni correlate all'infusione (cefalea e astenia). Tutti gli eventi avversi riportati erano di entità lieve o moderata.
IL CONTESTO REGOLATORIO E I PROSSIMI PASSI
Come scritto nel comunicato stampa, lonvo-z ha già ottenuto una serie di designazioni regolatorie: Orphan Drug e RMAT Designation dalla FDA, Innovation Passport dall'MHRA britannica, PRIME Designation dall'EMA e Orphan Drug Designation dalla Commissione europea. L'avvio della richiesta per la Biologics License Application (BLA), una procedura che consente di sottoporre i moduli della domanda man mano che vengono completati, accelerando i tempi di revisione, punta a un'approvazione e a un lancio commerciale negli Stati Uniti nella prima metà del 2027. I dati completi di HAELO saranno presentati al congresso EAACI 2026 (12-15 giugno, Istanbul).
HAELO è il primo trial di Fase III completato nella storia dell'editing genetico in vivo: un paradigma che, se confermato dall'iter regolatorio, potrebbe estendersi ad altre malattie.
