L’Innovative Genomics Institute, fondato da Jennifer Doudna, torna a fare il punto sui trattamenti di editing in via di sperimentazione nel mondo per malattie genetiche e non solo
Fra i tagli alla ricerca dell’amministrazione Trump, la contrazione dei fondi di venture capital e le incertezze create dalle mutevoli politiche in ambiti confinanti, come i vaccini a RNA, l’ultimo anno è stato tutt’altro che tranquillo per le terapie basate sull’editing genomico. Ciò nonostante, i trial clinici hanno continuato a crescere e un paio di trattamenti si avvicinano alla commercializzazione. Inoltre il successo della prima terapia personalizzata sviluppata per un neonato con una malattia rara (Baby KJ) ha avviato un ripensamento regolatorio che promette di creare nuove opportunità. È questa l’ultima fotografia scattata dall’Innovative Genomics Institute, che monitora regolarmente progressi e prospettive della medicina CRISPR.
Quando si ricorre a una piattaforma tecnologica, tutto è standardizzato a eccezione di una o poche componenti che dipendono dall’applicazione specifica. La riforma in preparazione negli Stati Uniti prevede autorizzazioni a ombrello per i trattamenti che rappresentano piccole variazioni di una stessa ricetta (a patto che siano rispettate una serie di condizioni). Come quando ordiniamo un burrito nel nostro locale preferito, secondo il paragone proposto dall’IGI: la tortilla è sempre quella, anche fagioli, riso, guacamole e panna acida sono gli stessi, ma i clienti vegetariani possono chiedere di sostituire la carne con il tofu. Fuor di metafora, in una piattaforma CRISPR a variare è la molecola che guida il correttore e l’eventuale stampo per la correzione genetica, mentre correttore, vettore e protocollo restano uguali. Anche la Gran Bretagna ha annunciato l’intenzione di semplificare l’iter delle terapie basate su piattaforme tecnologiche già testate. La speranza di ricercatori e pazienti è che questi approcci renderanno meno oneroso lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie rare e ultra-rare (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui).
(immagine tratta dal sito dell'IGI e tradotta dall'autrice dell'articolo)
Negli ultimi anni la sproporzione tra investimenti necessari e ritorni attesi aveva spinto molte aziende ad abbandonare i filoni di ricerca meno remunerativi, ma secondo l’IGI il mercato sta maturando e si sta adattando alle nuove condizioni. In effetti il numero dei trial in corso è ormai troppo grande per poterli descrivere tutti in un unico articolo, ragion per cui conviene suddividerli per gruppi di patologie e concentrarsi sulle novità più importanti. Laddove non è specificato diversamente, le aziende citate hanno base negli Stati Uniti.
MALATTIE CARDIOCIRCOLATORIE
Dopo un evento avverso, Verve Therapeutics ha modificato la composizione delle nanoparticelle lipidiche utilizzate per veicolare il correttore di basi programmato per inattivare il gene PCSK9 implicato nella ipercolesterolemia familiare. Il colesterolo LDL si è più che dimezzato nei pazienti trattati con la dose più elevata, senza effetti indesiderati significativi. Nel frattempo, la company è stata acquistata da Eli Lilly che ha intenzione di proseguire su questa promettente strada. Una sperimentazione simile viene condotta dalla cinese AccurEdit Therapeutics. Mentre Scribe Therapeutics dovrebbe avviare entro quest’anno un trial in cui si lascia immutata la sequenza dello stesso gene bersaglio ma se ne riduce l’attività (editing epigenetico).
A differenza di questi approcci, che prendono di mira una variante genetica relativamente rara associata alle malattie cardiache, altre due sperimentazioni avviate dalla svizzero-statunitense CRISPR Therapeutics intervengono su bersagli più comuni. Se i primi dati positivi venissero confermati, questi trattamenti potrebbero ambire a diventare misure preventive per molti milioni di persone in tutto il mondo. I due bersagli sono rispettivamente il gene ANGPTL3 e la lipoproteina Lp(a). Un ulteriore target coinvolto nel metabolismo dei grassi (APOC3) viene indagato dalla cinese Correctseq Therapeutics.
MALATTIE AUTOIMMUNI
La strategia delle CAR-T, originariamente pensata per i tumori del sangue, è in continua evoluzione e sta dando risultati insperati per diverse malattie autoimmuni. Cellule T prelevate da donatori sani sono modificate per neutralizzare altre cellule immunitarie di tipo B che altrimenti produrrebbero anticorpi diretti contro i tessuti sani. Ricorrere a donatori è più veloce ed economico che modificare le cellule del singolo paziente.
Attualmente c’è almeno una dozzina di trial, alcuni dei quali usano CRISPR per ottimizzare le CAR-T. Tra questi segnaliamo CRISPR Therapeutics, che ha lanciato anche una sperimentazione per altri disordini autoimmuni. I partecipanti trattati con il dosaggio maggiore hanno ottenuto miglioramenti clinici e in un caso la remissione. Un’altra azienda impegnata su questo fronte è Fate Therapeutics. Century Therapeutics, nonostante i risultati positivi, ha interrotto la sperimentazione per motivi commerciali.
IMMUNOTERAPIE ONCOLOGICHE
Le prime CAR-T approvate per i tumori del sangue sono autologhe, si basano cioè sulle cellule del paziente stesso, prelevate, modificate e infine reinfuse. Molte sperimentazioni usano CRISPR per rafforzare questa strategia, ma anche per impiegare cellule donate (approccio allogenico) editate per attaccare le cellule tumorali ed evadere le risposte immunitarie del ricevente (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui).
Ultimamente, però, l’attenzione degli investitori si sta concentrando su una terza via: somministrare la terapia basata sull’editing direttamente nel corpo del paziente che editerebbe le sue stesse cellule dall’interno. Queste CAR-T in vivo eviterebbero il rischio di rigetto dei trattamenti allogenici e i pesanti effetti del pretrattamento chemioterapico richiesto sia con l’approccio autologo che con quello allogenico. A inaugurare questo filone è stato proprio l’IGI e si attende l’avvio di una sperimentazione clinica. Per quanto riguarda i tumori solidi, invece, si contano trial con CAR-T per cervello, reni, pancreas, ovaio, prostata, ghiandole salivari, stomaco, tratto gastrointestinale, polmoni e pelle.
MALATTIE RARE
I buoni risultati del trattamento in vivo per l’amiloidosi da transtiretina (hATTR), sviluppato da Intellia Therapeutics, sono stati confermati dal follow-up a un anno dalla pubblicazione. Includendo anche l’ultima fase di sperimentazione già avviata, il conteggio finale dovrebbe superare mille pazienti. Il trial però si è fermato temporaneamente per mitigare un problema emerso in un caso di reazione avversa. Un piccolo trial simile è stato avviato anche dalla cinese AccurEdit Therapeutics. Anziché inattivare il gene bersaglio, Beam Therapeutics sta provando a correggerlo in vivo con risultati iniziali promettenti.
Sul fronte dell’angioedema ereditario c’è ancora una volta Intellia, con un trattamento in vivo che ambisce all’approvazione commerciale entro la fine dell’anno. Usa il modello classico di CRISPR (Cas9) trasportato con nanoparticelle lipidiche. Alcuni dei pazienti sono già stati seguiti per tre anni, mostrando una riduzione notevole della proteina infiammatoria.
La malattia granulomatosa cronica è la prima per cui sia stato utilizzato un sistema avanzato che riscrive brevi sequenze (prime editing), ma questo progetto non rientra più tra le priorità della company responsabile, Prime Medicine (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato qui). La stessa patologia è al centro di una sperimentazione pubblica fatta con l’editing di basi dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases.
Per quanto riguarda la distrofia muscolare di Duchenne, il trattamento individuale no-profit di Cure Rare Disease si è concluso con il decesso dell’unico paziente, per reazione al virus usato come vettore. La cinese HuidaGene Therapeutics ha avviato una sperimentazione che usa un enzima diverso da quello classico (Cas12) per saltare la parte difettosa del gene (esone 51) durante la sua trascrizione, ma non sono noti i risultati. Mentre Precision Bioscience ha recentemente ottenuto l’ok da parte della Food and Drug Organization (FDA) statunitense per l’avvio di uno studio clinico di Fase I/II con una strategia di editing in vivo (piattaforma ARCUS). Solo i pazienti con mutazioni tra gli esoni 45 e 55 saranno eleggibili, fascia che rappresenta comunque circa il 60% della popolazione Duchenne.
Rimandiamo alle rispettive sezioni del sito dell’IGI per gli aggiornamenti su altre malattie rare (distrofia facio-scapolo-omerale, sindrome da duplicazione di MECP2, deficit di alfa-1-antitripsina, deficit di carbamil-fosfato sintetasi, glicogenosi di tipo I, immunodeficienza combinata grave, iperossaluria primitiva).
ANEMIA FALCIFORME E TALASSEMIA
Sono passati due anni dall’autorizzazione di Casgevy, il primo trattamento CRISPR commercializzato, messo a punto da CRISPR Therapeutics e Vertex e somministrato ex vivo, sulle cellule del midollo prelevate dal paziente e poi reinfuse. Nonostante abbia dimostrato di avere effetti importanti e durevoli, l’adozione è partita a rilento per problemi di tipo tecnico ma sta accelerando. Per quest’anno ci si aspetta che sia richiesto il via libera anche per i bambini di 5-11 anni.
La ricerca comunque continua, per mettere a punto trattamenti alternativi, meno invasivi e costosi, possibilmente praticabili in vivo senza pretrattamento chemioterapico. Tra le sperimentazioni in corso per anemia falciforme e talassemia ricordiamo la più avanzata: Beam Therapeutics mira a riattivare la produzione di emoglobina fetale, come accade con Casgevy, ma lo fa ricorrendo al base editing, che comporta meno rischi di mutazioni indesiderate (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui e qui). La domanda di commercializzazione dovrebbe essere presentata per la fine dell’anno. Una sperimentazione simile è in corso anche in Cina. L’IGI invece lancerà il suo trial no-profit nei prossimi mesi, puntando a riattivare il gene difettoso.
Strategie in vivo e pretrattamenti più leggeri vengono esplorati da diversi gruppi, tra cui CRISPR Therapeutics, Beam, Editas e Università della California.
DIABETE DI TIPO I
Il primo trial in campo endocrinologico è stato sospeso dopo l’acquisizione di ViaCyte da parte di Vertex. L’idea di trapiantare in pazienti diabetici cellule pancreatiche da donatore, rese ipoimmunogeniche grazie all’editing, però, continua a essere esplorata da CRISPR Therapeutics e, indipendentemente come prova di principio, dall’Università di Uppsala in Svezia.
MALATTIE INFETTIVE
Per quanto riguarda le infezioni croniche delle vie urinarie, prosegue con ottimi risultati la sperimentazione di Locus Biosciences con un enzima trita-DNA (Cas3) combinato con un cocktail di virus che attaccano il batterio patogeno E. coli (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui). Un trial simile sarà condotto dalla danese SNIPR Biome, che sta applicando lo stesso approccio anche alle infezioni del sangue, in particolare per pazienti oncologici con batteri antibiotico-resistenti.
Per finire, si sono rivelati deludenti, purtroppo, i risultati della sperimentazione di Excision Biotherapeutics per l’HIV/AIDS. Un vettore virale è stato usato per veicolare una classica Cas9 programmata per tagliare le sequenze virali integrate nel genoma dei pazienti. Ma l’IGI riferisce che alle dosi testate il trattamento non avrebbe consentito ai soggetti sperimentali di sospendere le terapie antiretrovirali convenzionali e il trial è sospeso sine die.
