Dopo i successi clinici nei tumori del sangue e i risultati nelle malattie autoimmuni, i dati sui modelli animali suggeriscono un ampliamento degli orizzonti alle malattie neurodegenerative
A quindici anni dalle prime somministrazione e oltre otto dalle prime autorizzazioni all’immissione in commercio, le CAR-T hanno riscritto la prognosi di alcune neoplasie ematologiche refrattarie. Dal 2017 migliaia di pazienti con specifici tumori del sangue sono stati trattati con queste innovative terapie, ottenendo tassi di remissione completa fino al 50% dei casi. Oggi la piattaforma si sta estendendo oltre l’oncologia, coinvolgendo malattie autoimmuni, cardiovascolari e, più recentemente, neurodegenerative. In questo contesto si inserisce il lavoro di un team di ricerca internazionale, da poco pubblicato su PNAS, che descrive una terapia CAR-T diretta contro l’amiloide-beta nell’Alzheimer. I risultati, per ora limitati ai modelli animali, mostrano una riduzione di placche e della neuroinfiammazione.
DALLE LEUCEMIE ALLE MALATTIE CRONICHE: L'EVOLUZIONE DELLE CAR-T
Il principio delle CAR-T è noto: i linfociti T del paziente vengono prelevati, modificati geneticamente in laboratorio per esprimere un recettore chimerico per l’antigene (CAR), capace di riconoscere uno specifico bersaglio molecolare, e quindi reinfusi. Le cellule così ingegnerizzate diventano farmaci viventi, in grado di espandersi e persistere nell’organismo.
In linea teorica, qualsiasi antigene per cui sia disponibile un frammento anticorpale può diventare un bersaglio CAR. I tumori del sangue sono stati il banco di prova iniziale, ma l’orizzonte si sta ampliando. Sono in corso molti studi clinici nei tumori solidi, e i recenti risultati nelle malattie autoimmuni – come lupus eritematoso sistemico e sclerosi multipla – suggeriscono che l’eliminazione selettiva di cellule immunitarie patologiche possa indurre remissioni profonde. Altri gruppi stanno studiando CAR-T antifibrotiche per limitare la fibrosi cardiaca post-infarto o strategie dirette contro cellule senescenti associate all’invecchiamento patologico.
Più recente è l’idea di estendere questa piattaforma alle malattie neurodegenerative. Se un linfocita può essere programmato per riconoscere una cellula tumorale, potrebbe essere istruito anche a identificare proteine patologiche che si accumulano nel cervello, come l’amiloide-beta nell’Alzheimer o l’alfa-sinucleina nel Parkinson.
ALZHEIMER: NUMERI , TERAPIE ATTUALI E LIMITI
L’Alzheimer è la causa più frequente di demenza a livello globale. Dal punto di vista patologico, la malattia è caratterizzata dall’accumulo di placche extracellulari di amiloide-beta, dalla formazione di grovigli intracellulari di proteina tau iperfosforilata, dall’attivazione cronica della microglia, dall’atrofia cerebrale e da un progressivo declino cognitivo. Oggi sono disponibili anticorpi monoclonali anti-amiloide, come lecanemab e donanemab, farmaci riducono il carico di placche cerebrali, ma il beneficio clinico sul rallentamento del declino cognitivo è rimasto limitato, suggerendo che la sola rimozione dell’amiloide potrebbe non essere sufficiente a modificare in modo significativo il decorso della malattia.
Tra le strategie più innovative in studio figurano l’editing genomico, orientato soprattutto alle forme ereditarie, e le “RNA therapies”, come gli oligonucleotidi antisenso (ASO), che mirano a regolare l’espressione di geni coinvolti nella patologia. Parallelamente, diverse linee di ricerca puntano alla modulazione del sistema immunitario.
Inoltre, studi su modelli animali indicano che i linfociti T CD4+ possano influenzare l’attività della microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale, e contribuire alla funzione cognitiva. In linea teorica, si potrebbero generare o espandere linfociti T diretti contro proteine associate alla patologia, come l’amiloide-beta, e trasferirli nel paziente per orientare la risposta immunitaria. Tuttavia, l’attivazione dei linfociti T dipende dal riconoscimento di peptidi antigenici presentati dalle cellule tramite il complesso maggiore di istocompatibilità (HLA). Poiché le molecole HLA sono altamente polimorfiche nella popolazione, la risposta T può variare in modo significativo tra individui, rendendo difficile sviluppare un approccio uniforme e standardizzabile.
COME FUNZIONANO LE CAR-T ANTI-AMILOIDE
Per superare questa barriera biologica, i ricercatori hanno progettato un CAR contenente un frammento anticorpale derivato dal lecanemab, capace di riconoscere le forme fibrillari aggregate di amiloide-beta. Il recettore CAR è costituito da una porzione extracellulare che lega direttamente l’amiloide, una regione transmembrana e domini intracellulari di attivazione che trasducono il segnale all’interno della cellula T. In questo modo, il linfocita viene attivato indipendentemente dalla presentazione dell’antigene tramite HLA, aggirando il problema della variabilità genetica individuale.
Una differenza sostanziale rispetto alle CAR-T impiegate in oncologia è che, in questo caso, sono stati ingegnerizzati esclusivamente linfociti T CD4+. Nelle applicazioni antitumorali, la componente citotossica, in particolare i CD8+, è centrale per eliminare le cellule bersaglio; contro le placche amiloidi, invece, l’obiettivo non è la distruzione cellulare diretta, ma la modulazione dell’ambiente immunitario.
I linfociti CD4+, o T-helper, sono infatti in grado di orchestrare la risposta immunitaria attraverso la secrezione di citochine e il dialogo con altre cellule, inclusa la microglia. L’ipotesi è che, una volta diretti verso le placche amiloidi, possano favorirne la rimozione e al contempo rimodulare la neuroinfiammazione.
LO STUDIO NEI TOPI
Le cellule ingegnerizzate sono state iniettate in topi di 6 mesi – un modello che sviluppa placche di amiloide-beta e mutazioni analoghe a quelle riscontrate in pazienti con Alzheimer. Gli animali hanno ricevuto tre somministrazioni di CAR-T o di linfociti T non modificati, a distanza di 10 giorni l’una dall’altra.
Dieci giorni dopo l’ultima iniezione, i ricercatori hanno osservato una maggiore riduzione delle placche di amiloide-beta nei topi trattati con CAR-T rispetto ai controlli (trattati con linfociti non modificati). Inoltre, i CAR hanno dimostrato una forte azione immunomodulatrice, riducendo l’attivazione della microglia e degli astrociti, che nella patologia determinano uno stato costante di neuroinfiammazione.
Per affrontare potenziali problemi di sicurezza, il gruppo ha testato anche una versione transiente basata su mRNA. In questo caso, l’espressione temporanea del CAR ha comunque prodotto una riduzione delle placche e dei segni di neuroinfiammazione, suggerendo una possibile strategia per limitare l’eventuale tossicità legata alla persistenza di cellule stabilmente attivate.
UNA PROOF OF CONCEPT, NON UNA TERAPIA
Lo studio dimostra la fattibilità di generare CAR-T specifiche per le placche amiloidi e di indirizzarle verso il cervello in un modello murino. Non esistono, al momento, dati clinici nell’uomo e ci vorrà tempo e ulteriori studi per fare il salto alla fase clinica. Restano aperte questioni cruciali: sicurezza a lungo termine, rischio di eccessiva attivazione immunitaria, modalità di somministrazione e reale impatto sulla funzione cognitiva.
Si tratta quindi di una “proof of concept” preclinica, ma indica che la tecnologia CAR-T può essere declinata oltre l’oncologia, come piattaforma modulabile capace di colpire bersagli patologici diversi, incluse le proteine aggregate che caratterizzano le malattie neurodegenerative.
