CAR-T, sclerosi multipla, KYV-101

Negli Stati Uniti la terapia sperimentale, KYV-101, è in valutazione con uno studio clinico di Fase I. Ne parliamo in occasione della Giornata Mondiale dedicata alla sclerosi multipla 

Il grande libro delle terapie a base di cellule CAR-T si arricchisce di un nuovo capitolo dedicato alle malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla (SM), un disordine neurodegenerativo che, tra fasi di riacutizzazione e remissione, peggiora cronicamente nel tempo. Di recente, infatti, Kyverna Therapeutics, azienda biotech statunitense, ha annunciato un accordo con l’Università di Stanford per l’utilizzo di KYV-101 - terapia CAR-T sperimentale destinata ai pazienti affetti da sclerosi multipla - in uno studio di Fase I. Si tratta di un momento importante nella storia di questi trattamenti che stanno spostando il mirino dai tumori alle patologie autoimmuni (come già illustrato da Osservatorio Terapie Avanzate qui) che interessano milioni di persone nel mondo e colpiscono in Italia 3600 persone l’anno. Ne parliamo in occasione della Giornata Mondiale per la SM che si celebra ogni anno il 30 maggio.

Dei principi teorici per cui le CAR-T possano essere particolarmente valide nella lotta alle malattie autoimmuni avevamo già discusso qui, soprattutto in merito al ruolo dell’antigene CD19, espresso dalle popolazioni di cellule B coinvolte nella patogenesi della gran parte delle malattie. Difatti, KYV-101 è una terapia a base di linfociti T prelevati dal paziente e ingegnerizzati per esprimere il recettore chimerico CAR diretto proprio contro l’antigene CD19, presente sulla superficie dei linfociti B. In questo caso, l’attacco delle CAR-T non è diretto contro cellule neoplastiche - come può avvenire per le terapie sperimentali contro alcuni tumori fra cui il neuroblastoma, per cui è fondamentale individuare bersagli specifici e stabili - bensì contro un antigene (il CD19 appunto) uniformemente espresso da tutte le popolazioni linfocitarie B. Lo stesso che le CAR-T prendono di mira nel caso del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), una patologia contro cui hanno già ottenuto importanti tassi di risposta che hanno portato alla loro approvazione da parte delle maggiori agenzie regolatorie, compresa quella italiana. Tuttavia, le cellule B rappresentano una componente fondamentale del sistema immunitario, pertanto le future generazioni di terapie a base di cellule CAR-T dovranno essere progettate in maniera tale da distinguere sempre meglio le varie sottopopolazioni cellulari e colpire solo quelle toccate dai vari processi patologici.

Kyverna Therapeutics, - azienda di biotecnologie la cui ricerca è focalizzata su varie patologie autoimmuni - ha progettato KYV-101 con il supporto dei National Institutes of Health (NIH) e ne ha testato la validità in uno studio clinico di Fase I condotto su 20 pazienti oncologici i cui risultati sono stati pubblicati qualche anno fa su Nature Medicine. A marzo la stessa azienda ha annunciato la siglatura di un accordo di collaborazione con l’Università di Stanford per l’utilizzo di KYV-101 in uno studio di Fase I condotto in California su 12 pazienti affetti da sclerosi multipla non recidivante e progressiva. Secondo i termini dell’intesa, il trial serve a contribuire alla definizione dei fattori predittivi della risposta e del potenziale di ripristino del sistema immunitario, aggiungendosi a quelli, in fase di preparazione da parte dell’azienda, sulla nefrite lupica e sulla miastenia gravis.

Secondo uno studio apparso sulla rivista Multiple Sclerosis Journal sono quasi tre milioni nel mondo le persone affette da sclerosi multipla, la maggior parte delle quali appartengono al sesso femminile. Il tratto disattivo della malattia è la presenza di placche di demielinizzazione che si generano a vari livelli del sistema nervoso centrale, interferendo con la trasmissione del segnale nervoso e suscitando un lungo corteo di disturbi visivi (scotomi, nistagmo, diplopia), dell’eloquio (farfuglio e confusione), motori (tremori, intorpidimento degli arti, difficoltà di deambulazione) oppure vescicali e intestinali. Sebbene siano disponibili trattamenti per ridurre le recidive e ritardare la progressione di malattia, molti malati non rispondono adeguatamente e il decorso rischia di essere difficoltoso, arrivando a richiedere l’utilizzo di deambulatori o ausili al movimento. 

I risultati preliminari conseguiti da KYV-101 sembrano apprezzabili, tanto da aver condotto alla pubblicazione sulla rivista Med di un “case report” in cui è descritto il primo utilizzo di KYV-101 nei primi due pazienti arruolati: il profilo di sicurezza delle CAR-T si è rivelato estremamente buono, senza che si siano presentati gravi eventi di neurotossicità. Inoltre, l’espansione delle CAR-T nel liquor di uno dei due pazienti ha messo in luce un possibile effetto positivo delle cellule nei confronti dei loro bersagli. “Siamo molto soddisfatti di poter offrire questa opportunità di trattamento potenzialmente rivoluzionaria a pazienti che hanno esaurito le altre opzioni mediche”, dichiara il professor Christoph Heesen, dell’Istituto di Neuroimmunologia e Sclerosi Multipla presso il Centro Medico Universitario di Amburgo-Eppendorf ad Amburgo. “I risultati che stanno emergendo indicano come questo approccio possa influenzare la biologia della malattia nel sistema nervoso centrale e sono molto promettenti dal momento che prevenire la progressione di malattia rimane una delle sfide più impegnative nella cura della sclerosi multipla”

“Esplorare il profilo di sicurezza della somministrazione di CAR-T in questa popolazione e, auspicabilmente, stabilire che si confronti favorevolmente con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può dare accesso alla terapia cellulare a un numero maggiore di pazienti che ne abbiano bisogno”, gli fa eco ha Nicolaus Kröger, professore di Medicina e Direttore medico del Dipartimento per il Trapianto di Cellule Staminali del medesimo istituto tedesco. “Se la somministrazione sicura potrà essere replicata in altri pazienti e l’efficacia sarà formalmente stabilita negli studi clinici, si potrebbe arrivare a un’opzione terapeutica significativa per i pazienti”. Dunque, rimane ancora molto lavoro da fare ma, per non perdere tempo prezioso, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha riconosciuto a KYV-101 la designazione “Fast Track” che consente di accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci per rispondere a un bisogno medico insoddisfatto nel trattamento di una condizione grave o pericolosa per la vita.

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