Lo straordinario risultato, pubblicato sulla rivista Nature Medicine, è frutto di uno studio condotto dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in collaborazione con l’Università di Erlangen
Si potrebbe affermare che le terapie a base di cellule CAR-T “continuano a sorprendere” con risultati di efficacia insperati nel contrasto a malattie per cui non c’erano alternative di cura o che richiedono un trattamento cronico. Ma chi lavora da anni sulle terapie avanzate punta proprio a tali traguardi poiché è consapevole di far parte di una rivoluzione copernicana. Risultati come quelli descritti pochi giorni fa sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Medicine: sette bambini, su otto, affetti da gravi malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti hanno mostrato una remissione clinica completa (l’ottavo sta mostrando importanti e progressivi miglioramenti clinici).
“Con le cellule CAR-T anti-CD19 abbiamo applicato in modo innovativo un approccio di terapia genica, già consolidato nelle leucemie e nei linfomi, a un ambito completamente diverso, cioè quello delle malattie autoimmuni”, spiega Franco Locatelli, responsabile dell’area di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica del Bambino Gesù. “In queste patologie il bersaglio non è una cellula tumorale, ma i linfociti B cosiddetti auto-reattivi che alimentano l’infiammazione e il danno d’organo. I risultati pubblicati su Nature Medicine, ottenuti su otto pazienti seguiti nel tempo, dimostrano che questo approccio può portare a un controllo profondo e duraturo della malattia, con sospensione completa delle terapie immunosoppressive, un traguardo particolarmente importante in età pediatrica”.
I dati si riferiscono a uno studio clinico avviato dall’istituto di cura e ricerca romano e sono relativi ad otto pazienti (7 femmine e 1 maschio con età tra i 5 e i 17 anni), cinque dei quali trattati con le cellule CAR-T al Bambino Gesù e gli altri tre all’Università di Erlangen, con la cui collaborazione è stato svolto lo studio. I bambini erano affetti da forme particolarmente aggressive di malattie autoimmuni a esordio pediatrico: quattro di loro da lupus eritematoso sistemico (LES), tre da dermatomiosite e l’ultimo da sclerosi sistemica giovanile, una rara malattia autoimmune cronica caratterizzata da infiammazione, vasculopatia, fibrosi del tessuto connettivo, della pelle e degli organi interni. Tutti presentavano una storia clinica complessa, caratterizzata da risposta parziale o solo temporanea a numerosi trattamenti immunosoppressivi, inclusi farmaci biologici diretti contro i linfociti B, e da un grave coinvolgimento di organi vitali, come reni e polmoni, con episodi potenzialmente letali in più di un caso.
È stato evidenziato come tutti e otto i bambini siano riusciti a sospendere completamente le terapie immunosoppressive. Sette dei bambini a cui sono state somministrate le CAR-T hanno raggiunto una remissione clinica completa, mentre l’ottavo affetto da sclerosi sistemica - una malattia che per sua natura evolve più lentamente - ha comunque mostrato una riduzione significativa e continua della gravità e una stabilizzazione del coinvolgimento d’organo, senza progressione della malattia. Nei pazienti con LES è stata documentata una riduzione marcata e progressiva dell’attività di malattia, con remissione completa e miglioramenti clinicamente rilevanti anche nelle forme più gravi, comprese quelle con insufficienza renale avanzata. Nei pazienti con dermatomiosite giovanile si è osservato un recupero della forza muscolare, una regressione delle manifestazioni cutanee e una netta riduzione di complicanze croniche e dolorose, come la calcinosi cutanea (cioè il deposito di calcio), tradizionalmente difficile da trattare.
“I risultati sono stati straordinari, non avevamo mai visto una remissione clinica così profonda con le terapie tradizionali”, commenta Fabrizio De Benedetti, responsabile dell’area di ricerca di Immunologia, Reumatologia e Malattie infettive dell’OPBG. “I dati sono particolarmente importanti perché le malattie autoimmuni in età pediatrica hanno un costo sociale altissimo in termini di qualità della vita del paziente e del nucleo familiare oltre a un costo economico rilevante per il sistema sanitario Questi risultati rafforzano la prospettiva di avviare studi clinici dedicati per offrire questa strategia a un numero più ampio di bambini con malattie autoimmuni gravi. Non a caso negli ultimi quattro mesi abbiamo trattato con le CAR-T altri 4 bambini e ragazzi”.
Che le malattie autoimmuni possano essere un bersaglio ideale per le CAR-T è ormai riconosciuto, negli ultimi anni sono stati ottenuti importanti successi sia in Germania che in Italia (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui e qui). La novità di questo studio, i cui dati sono stati raccolti nel corso di un follow-up di oltre 24 mesi, è di aver mostrato che i benefici clinici si mantengono anche dopo la ricostituzione delle cellule B, suggerendo che la terapia CAR-T non agisca come una semplice soppressione temporanea, ma possa indurre un vero e proprio “reset” del sistema immunitario. A questo si associano segnali di regressione del danno d’organo, documentati da biopsie renali di controllo e da esami radiologici e funzionali a carico del polmone. Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi osservati sono stati lievi e transitori, senza infezioni gravi né complicanze a lungo termine. La terapia si è dimostrata ben tollerata anche in pazienti con condizioni cliniche estremamente complesse.
“Questa ulteriore pubblicazione scientifica conferma, grazie alla presenza di un’Officina Farmaceutica istituzionale, il ruolo pionieristico dell’Ospedale Bambino Gesù nell’ambito delle terapie avanzate e, in particolare, delle cellule CAR-T”, riprende Locatelli commentando i risultati appena pubblicati. La capacità delle CAR-T di prendere a bersaglio l’antigene CD19, espresso dai linfociti B del sistema immunitario - che, nel caso di malattie autoimmuni B-mediate, giocano un ruolo cruciale nel determinare la malattia - conduce all’eliminazione mirata di queste cellule, riducendo l’infiammazione e ripristinando l’equilibrio del sistema immunitario: ciò incrementa la possibilità di remissioni durature senza terapie croniche. Un obiettivo particolarmente rilevante in età pediatrica, dove l’esposizione prolungata agli immunosoppressori può compromettere la funzione di organi critici, crescita, sviluppo e, soprattutto, qualità di vita.
