Dalle grandi promesse e sfide di questa terapia sperimentale, raccontate attraverso un accattivante fumetto, agli aggiornamenti delle sperimentazioni cliniche in corso e in avvio
Parent Project aps - associazione di pazienti e genitori di figli con distrofia muscolare di Duchenne e Becker - ha lanciato un nuovo portale interamente dedicato alle strategie terapeutiche in via di sviluppo per combattere la Duchenne (DMD) e Becker (BMD). Uno speciale focus è dedicato alla terapia genica, terapia avanzata sulla quale negli ultimi anni la ricerca sta facendo enormi progressi e nella quale la comunità Duchenne (pazienti e famiglie) ripone grandi aspettative. Il sito include diversi video che illustrano gli ultimi aggiornamenti degli studi clinici in corso e una serie di materiali divulgativi. Tra questi spicca un originale fumetto digitale - realizzato con il patrocinio di Osservatorio Terapie Avanzate - che con un linguaggio accattivante racconta in maniera semplice ma accurata le promesse e le sfide della terapia genica per la DMD.
La patologia
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica rara che colpisce quasi esclusivamente i maschi, si manifesta in età pediatrica e causa una progressiva degenerazione di tutti i muscoli del corpo. La Duchenne è la forma più grave di tutte le distrofie muscolari e, seppur raddoppiata negli ultimi anni, l’aspettativa di vita non supera il terzo decennio. La DMD è causata da mutazioni che colpiscono il gene della distrofina, una proteina il cui ruolo è determinante per la stabilità meccanica delle fibre muscolari e per il corretto funzionamento dei muscoli. Quando questa viene a mancare il tessuto muscolare va incontro a un irreversibile danno e a un processo degenerativo durante il quale viene progressivamente sostituito da tessuto fibrotico e adiposo. In questa degenerazione vengono coinvolti tutti i muscoli del corpo, compresi quelli vitali come il diaframma e il cuore. Le conseguenze sono una progressiva riduzione della mobilità e l’insorgenza di insufficienza respiratoria e cardiomiopatia, che sono le principali cause di morte nei pazienti Duchenne.
La terapia genica raccontata con un fumetto
La Duchenne è una di quelle malattie rare per cui nell’ultimo decennio la ricerca scientifica è in gran fermento. Le strategie terapeutiche in studio e in via di sviluppo clinico sono diverse, con oltre 50 sperimentazioni cliniche in corso, e tra queste spiccano anche le terapie avanzate come la terapia genica, la terapia cellulare e l’editing genomico. Per mettere la parola fine a questa grave patologia, uno degli obiettivi più ambiziosi della comunità scientifica è di riuscire a ripristinare la produzione di distrofina veicolando il gene sano direttamente all’interno del tessuto muscolare. È questa la tematica affrontata dal fumetto - dal titolo “Un gene in missione speciale. Un viaggio nella terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne” - realizzato da Parent Project con il patrocinio di Osservatorio Terapie Avanzate e disponibile sia in lingua italiana che in inglese.
Il fumetto racconta il percorso della terapia genica come un viaggio vero e proprio: il simpatico protagonista (il gene) dovrà trovare il “veicolo” più adatto per raggiungere i muscoli, dove potrà attivare la produzione della distrofina, e nel suo viaggio dovrà affrontare tutta una serie di difficoltà. Tra queste, le sue grandi dimensioni (il gene della distrofina è il più grande gene umano) che gli impediscono di trovare un veicolo adeguato, l’ostilità del sistema immunitario che minaccia di respingerlo e, cosa fondamentale, dover portare a termine la sua missione in un colpo solo (one shot) perché non potrà avere una seconda chance. Con un linguaggio semplice e alla portata di tutti, il fumetto riesce a illustrare in maniera divertente e, allo stesso tempo, puntuale e rigorosa cosa è la terapia genica e come la comunità scientifica internazionale stia mettendo a punto questa strategia per renderla sicura ed efficace per la Duchenne.
Gli studi clinici in corso
Come brevemente accennato, il gene della distrofina è il gene più grande del nostro organismo e questa è la prima difficoltà incontrata dai ricercatori nel cercare di sviluppare una terapia genica per la Duchenne, poiché per trasportare il gene nei muscoli ci vorrebbe un vettore virale 500 volte più capiente di quelli utilizzati normalmente. La soluzione è stata trovata creando delle forme ridotte del gene che fossero le più piccole possibili ma comunque in grado di conservarne la funzione: le cosiddette mini- e micro-distrofine. Queste possono essere ospitate all’interno di virus adeno-associati (AAV) ed essere veicolate direttamente all’interno del tessuto muscolare con la strategia di terapia genica in vivo. Ad oggi sono tre le sperimentazioni cliniche di terapia genica in corso per la Duchenne e condividono una serie di caratteristiche: usano le forme ridotte del gene della distrofina (microdistrofina o minidistrofina) veicolate da un vettore AAV, si basano su una singola somministrazione per via endovenosa, sono state tutte avviate ad inizio 2018 e si svolgono negli Stati Uniti, con la prospettiva di arrivare presto anche in Europa.
Un primo studio clinico è quello di Fase I/II condotto dall’azienda Sarepta Therapeutics. L’obiettivo del trial è valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia basata su un costrutto di microdistrofina veicolato dal vettore AAVrh74 in 12 pazienti Duchenne. Lo studio prevede due gruppi di trattamento: il primo include neonati e bambini, dai 3 mesi ai 3 anni, il secondo gruppo invece bambini dai 4 ai 7 anni. Ad oggi, quattro partecipanti del secondo gruppo hanno ricevuto una singola somministrazione della terapia sperimentale. I pazienti sono stati monitorati per 90 giorni, in cui non è stato rilevato nessun effetto collaterale grave, e saranno monitorati per un totale di 3 anni. Le analisi immunoistochimiche effettuate sulle biopsie muscolari hanno rilevato un’elevata quantità di distrofina espressa nelle cellule muscolari (96%) e la sua presenza in quasi tutte le fibre muscolari (81,2%). Inoltre, tutti e quattro i pazienti hanno mostrato un miglioramento della funzionalità muscolare in tutte le valutazioni cliniche. Questi primi risultati incoraggianti hanno permesso l’avvio di un secondo studio clinico di Fase II, condotto in doppio cieco controllato con placebo, per cui sono stati reclutati 41 pazienti Duchenne, di età compresa dai 4 ai 7 anni. Tutti i partecipanti hanno ricevuto la somministrazione del trattamento (terapia genica o placebo) ed è ora iniziato il crossover, ovvero i pazienti che erano inizialmente nel braccio con placebo stanno passando al trattamento con la terapia sperimentale, e il periodo di follow-up. Nel frattempo, Sarepta sta pianificando uno studio globale di Fase III, in doppio cieco e controllato con il placebo, che si svolgerà in diversi Paesi nel mondo (i dettagli non sono ancora noti) e che dovrebbe partire entro il 2020.
Un’altra azienda farmaceutica impegnata sul fronte della terapia genica per la Duchenne è Pfizer che ha avviato uno studio clinico di Fase Ib per valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento basato sul gene della minidistrofina veicolato dal vettore AAV9. Sono stati reclutati 12 pazienti DMD di età compresa tra i 5 e i 12 anni e deambulanti, i quali hanno ricevuto una singola dose (bassa o alta) di trattamento. I dati preliminari provenienti da 9 partecipanti al trial indicano un’efficacia incoraggiante ma, in alcuni casi, questa è stata accompagnata dalla comparsa di importanti effetti collaterali. Sono stati infatti registrati tre eventi avversi gravi, due dei quali sono probabilmente riconducibili all’attivazione della risposta immunitaria, che si sono comunque tutti completamente risolti nel giro di due settimane. L’azienda ha modificato il protocollo della sperimentazione, fiduciosa che uno stretto monitoraggio e un eventuale intervento precoce possano aiutare a risolvere il problema in futuro. I risultati sull’efficacia a 12 mesi dalla somministrazione, presentati per la prima volta a metà maggio al meeting annuale della American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT), indicano buoni livelli di espressione della minidistrofina e miglioramenti nella valutazione clinica della funzionalità muscolare. E anche Pfizer è ora proiettata verso l’avvio, entro il 2020, di un trial di Fase III multicentrico, in doppio cieco e controllato con il placebo, che prevede il reclutamento di 99 pazienti DMD di età compresa tra i 4 e i 7 anni. Al momento i Paesi nei quali verrà svolto lo studio non sono noti.
E, infine, c’è la sperimentazione clinica condotta da Solid Biosciences che ha la peculiarità di essere una biotech fondata da genitori di pazienti Duchenne. Si tratta di uno studio clinico di Fase I/II, basato sul binomio microdistrofina-AAV9 , che punta a valutare sia la sicurezza e la tollerabilità che l’efficacia di una singola somministrazione a diversi dosaggi. Il trial prevede l’arruolamento di pazienti Duchenne divisi in due gruppi: il primo composto da bambini deambulanti di età compresa tra i 4 e gli 11 anni e il secondo da ragazzi non deambulanti di età compresa tra 12 e 17 anni. Ad oggi sono stati reclutati 9 pazienti di cui 6 sono stati già trattati, 3 con la dose più bassa di terapia genica e altri 3 con quella più alta. Le analisi condotte sulle biopsie effettuate tre mesi dopo il trattamento con la dose più alta evidenziano l’espressione della microdistrofina e di altre proteine chiave correttamente localizzate nel muscolo. Questi dati sono stati però accompagnati da risultati non altrettanto incoraggianti sul fronte della sicurezza della terapia sperimentale. Lo studio ha infatti subito due stop da parte della Food and Drug Administration (FDA) per eventi avversi gravi: il primo a marzo 2018, a seguito del trattamento di un ragazzo non deambulante in cui è stata rilevata una piastrinopenia; il secondo a novembre 2019 dopo il trattamento, con dose alta, di un paziente deambulante che ha riportato danno renale acuto e un declino cardiopolmonare. Per entrambi i pazienti l’evento si è risolto nel migliore dei modi, ma il trial è attualmente ancora sospeso e l’azienda sta lavorando in collaborazione con l’agenzia regolatoria statunitense per attuare cambiamenti nel protocollo e poter riprendere al più presto lo studio in totale sicurezza.
Il percorso clinico della terapia genica per la Duchenne sembra una gara vera e propria, iniziata poco più di due anni fa con tre aziende farmaceutiche sul nastro di partenza. Una gara con accelerazioni e rallentamenti in cui la comunità dei pazienti ripone grandi aspettative, anche quella italiana che è in attesa che possa varcare presto le nostre frontiere. Proprio per questo è fondamentale fare chiarezza e creare consapevolezza relativamente a una terapia sperimentale che ha grandi potenzialità, poiché potrebbe rappresentare la “cura”, ma che deve ancora affrontare un lungo e complesso cammino non esente da difficoltà e possibili fallimenti. Non siamo di fronte a una gara dei cento metri ma ad una vera e propria maratona.
Il fumetto dal titolo “Un gene in missione speciale. Un viaggio nella terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne”, realizzato da Parent Project con il patrocinio di Osservatorio Terapie, è scaricabile in italiano e in inglese.
