erapia genica per la distrofia di Duchenne

Sono tre gli studi clinici attualmente in corso negli Stati Uniti

Si è tenuta a Roma, dal 16 al 17 febbraio, la  XVII Conferenza Internazionale dedicata alla distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e Becker (BMD)  organizzata da Parent Project onlus , che ha riunito circa 600 persone – ricercatori, clinici, aziende farmaceutiche, pazienti e famiglie -  provenienti da 27 nazioni del mondo. La sessione di apertura è stata dedicata alle strategie più innovative in via di sviluppo per la Duchenne: la terapia genica, la terapia cellulare e l’editing genomico.

Grande l’aspettativa da parte della comunità internazionale dei pazienti sugli ultimi aggiornamenti riguardo ai tre diversi trial clinici di terapia genica avviati negli Stati Uniti tra la fine del 2017 e l’inizio del 2018 dalle tre aziende Sarepta Therapeutics, Pfizer e Solid Biosciences.

La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni che colpiscono il gene per la distrofina, una proteina il cui ruolo è determinante per la stabilità meccanica delle fibre muscolari e per il corretto funzionamento dei muscoli. Quando questa viene a mancare il tessuto muscolare va incontro a un irreversibile danno e processo degenerativo che parte da uno stato infiammatorio e culmina con l’instaurarsi della fibrosi muscolare. Tutti i muscoli vengono coinvolti compresi quelli vitali come il diaframma e il cuore.

L’obiettivo più ambizioso della comunità scientifica è riuscire a ripristinare la produzione di distrofina veicolando il gene sano direttamente all’interno del tessuto muscolare. Purtroppo le grandi dimensioni del gene della distrofina, che è il più grande che abbiamo nel nostro DNA, hanno reso fino a qualche anno fa l’impresa molto ardua poiché i virus utilizzati per la terapia genica hanno una capienza piuttosto limitata. Grazie, però, ad una serie di progressi scientifici e tecnologici acquisisti in questi ultimi anni, diversi gruppi di ricerca sono riusciti a mettere a punto una strategia di terapia genica in vivo basata sull’utilizzo di forme di dimensioni ridotte, ma funzionali, del gene della distrofina – le cosiddette minidistrofina e microdistrofina – che possono essere ospitate all’interno di vettori virali di tipo adeno-associati (AAV) e veicolate direttamente all’interno del tessuto muscolare.

 

LO STUDIO CON PF-06939926

Il primo aggiornamento sul fronte della terapia genica è stato presentato da Michael Binks di Pfizer, azienda farmaceutica che è entrata nel campo della terapia genica per la Duchenne nel  2016. Pfizer ha sviluppato una strategia sperimentale denominata PF-06939926 che è composta da un vettore virale AAV9 all’interno del quale è ospitato il gene della minidistrofina. Gli studi preliminari condotti su modelli animali con PF-06939926 (che ha ricevuto la designazione di farmaco orfano sia negli USA che in Europa) hanno fornito risultati promettenti, con un’evidente espressione a lungo termine della minidistrofina e un miglioramento della funzionalità muscolare.

Su tali basi ad inizio 2018 è stato avviato uno studio clinico di Fase I attualmente in corso in 3 diversi centri clinici negli Stati Uniti, che punta alla valutazione della sicurezza e della tollerabilità della terapia sperimentale.  Saranno reclutati per lo studio un totale di 12 pazienti Duchenne di età compresa tra i 5 e i 12 anni e deambulanti, i quali riceveranno una singola dose di trattamento. Il reclutamento e la somministrazione verranno effettuati in maniera scaglionata per valutare al meglio la tollerabilità e minimizzare i possibili rischi. Ad oggi sono già stati trattati 6 pazienti che saranno monitorati per 5 anni. Il primo paziente ha già raggiunto i 10 mesi dall’infusione e non ha mostrato alcun evento avverso significativo. Oltre alla sicurezza e tollerabilità, lo studio valuterà anche l’espressione della minidistrofina e la sua distribuzione, nonché la forza e la funzionalità muscolare dei pazienti trattati. I risultati preliminari ottenuti dalle biopsie muscolari dei pazienti trattati saranno disponibili verso la metà del 2019.

LO STUDIO CON SGT-001

A seguire, Carl Morris di Solid Biosciences ha presentato lo studio IGNITE DMD di Fase I/II  basato anche in questo caso su un vettore virale AAV9 che trasporta questa volta un costrutto genico di microdistrofina denominato SGT-001 (che ha ricevuto la designazione di farmaco orfano sia negli USA che in Europa). Il trial, attualmente in corso in un unico centro clinico in Florida, prevede l’arruolamento di 32 pazienti Duchenne di età compresa tra i 4 e i 17 anni, deambulanti e non, e punta a valutare sia la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità che l’efficacia della strategia.

Morris ha spiegato che i pazienti reclutati saranno assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento o a un gruppo di controllo: i primi riceveranno una singola somministrazione per via intravenosa di SGT-001 e saranno monitorati per 2 anni. I pazienti del gruppo di controllo, che continueranno a soddisfare i criteri di inclusione, riceveranno il trattamento dopo un anno di partecipazione allo studio. Questo è uno studio di tipo adattivo, il che permetterà di aggiustare la dose e il numero di partecipanti col tempo per valutare al meglio la sicurezza e l’efficacia di SGT-001.

Ad oggi il numero di pazienti reclutati è di 6, tre (due bambini e un ragazzo non deambulante) dei quali hanno già ricevuto il trattamento e tre nel gruppo di controllo. Lo scorso marzo si è verificato, nel ragazzo non deambulante trattato, un grave evento avverso asintomatico (rilevato da test di laboratorio) che ha portato alla sospensione dello studio. Il paziente ha ricevuto le dovute cure mediche e l’evento si è risolto nel migliore dei modi. Questo ha permesso la revoca della sospensione a giugno e la ripresa del trial, ad oggi tutti i pazienti stanno bene.

Per quanto riguarda i risultati preliminari ottenuti dalle biopsie muscolari effettuate ai 3 pazienti, è stata osservata l’espressione di microdistrofina ma a livelli bassi e insufficienti. Questi risultati, presentati per la prima volta ufficialmente alla Conferenza italiana, sono di supporto per proseguire il trial con un dosaggio più elevato della terapia.

LO STUDIO CON AAVrh74

L’ultimo intervento sulla terapia genica è stato quello di Rachel Potter di Sarepta Therapeutics, con la presentazione del trial avviato a fine 2017 e che sembra essere nella fase più avanzata e promettente per la Duchenne. Si tratta di uno studio di fase I/II che si basa su un costrutto di microdistrofina questa volta però veicolato da un sottotipo diverso di AAV (AAVrh74). Per ogni trial di terapia genica cambiano le tipologie di costrutti genici o di vettori virali, ovvero vengono utilizzati “strumenti del mestiere” leggermente diversi ma la strategia terapeutica funziona con le stesse modalità. Lo studio clinico è in corso in due diversi centri clinici US e verranno reclutati un totale di 24 pazienti Duchenne, suddivisi in due gruppi - da 3 mesi a 3 anni e da 4 a 7 anni – che riceveranno una singola dose di trattamento.  

Ad oggi sono stati trattati 4 bambini della fascia di età 4-7 anni, stanno tutti bene e saranno monitorati per la durata di 5 anni. Potter ha presentato i risultati preliminari che sono molto incoraggianti: per tutti i pazienti trattati le analisi delle biopsie muscolari mostrano un’elevata produzione di distrofina, in quasi tutte le fibre muscolari, e sono stati rilevati miglioramenti della funzionalità muscolare nei bambini.

L’obiettivo di Sarepta nel prossimo futuro è di avviare uno studio clinico registrativo, ovvero che raccolga dati ed evidenze per poter richiedere al FDA (l’agenzia regolatoria statunitense) l’approvazione accelerata della terapia sperimentale.

LE DOMANDE APERTE

La comunità Duchenne di tutto il mondo nutre grandi aspettative sul fronte della terapia genica e la grande domanda ora è: “è prevista un’estensione degli studi clinici anche in Europa e in Italia? E se si quando?”

Domanda alla quale le tre biotech non hanno dato una risposta esplicita, ma è chiaro che se tutto procederà bene quest’innovativa strategia terapeutica varcherà le frontiere. Non bisogna però dimenticare che per il momento siamo di fronte a risultati preliminari su un numero limitato di pazienti.

 

 

 

In evidenza

Osservatorio Malattie Rare

Osservatorio Farmaci Orfani

Website by Digitest.net



Questo sito utilizza cookies per il suo funzionamento Maggiori informazioni