Un periodo travagliato nel settore delle terapie avanzate per la distrofia muscolare di Duchenne a seguito di alcuni eventi fatali. OTA fa il punto della situazione
Storicamente l’evoluzione delle terapie avanzate è caratterizzata da importanti successi ma anche da grandi fallimenti, che nella pratica si traduce in vite salvate e, purtroppo, in alcuni decessi. In questi ultimi mesi il percorso della terapia genica delandistrogene moxeparvovec per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), già commercializzata negli Stati Uniti dall’azienda Sarepta Therapeutics (con il nome Elevidys) e in via di sviluppo clinico in Europa da parte di Roche, sta attraversando un momento molto critico. A seguito degli eventi fatali avvenuti negli Stati Uniti, lo scorso 21 luglio Sarepta ha annunciato la sospensione temporanea di tutte le spedizioni e somministrazioni della terapia. La ripercussione è arrivata anche nel vecchio continente dove, pochi giorni dopo, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso un parere negativo riguardo all’approvazione di delandistrogene moxeparvovec.
UNA TERAPIA GENICA APPROVATA NEGLI STATI UNITI
Delandistrogene moxeparvovec è una terapia genica, one-shot e in vivo (somministrata per via endovenosa), basata sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato (AAV) per il trasporto del gene della microdistrofina - una versione più corta ma funzionale della distrofina, che è carente nei pazienti Duchenne – nei muscoli. Negli Stati Uniti la terapia, con il nome commerciale Elevidys, ha ricevuto l'approvazione accelerata da parte dell’FDA nel 2023 per il trattamento dei bambini affetti da distrofia muscolare di Duchenne di quattro e cinque anni. L’anno successivo ha ottenuto un ampliamento delle indicazioni d’uso per tutti i pazienti con DMD di età superiore ai 4 anni (esclusi pazienti con alcune specifiche mutazioni), rappresentando così un'opzione terapeutica innovativa per un importante numero di pazienti.
Durante il percorso di valutazione, i dati di efficacia e di sicurezza di Elevidys avevano destato controversie anche all’interno dell’agenzia regolatoria statunitense. Ma vista l’urgenza di una soluzione terapeutica innovativa per una grave malattia rara, che era ancora senza trattamenti efficaci per la maggior parte della popolazione di pazienti, l’FDA ha deciso di concedere l’approvazione accelerata. Il 2025 è stato però l’anno delle tristi notizie sul fronte della sicurezza della terapia.
GLI EVENTI FATALI E LO STOP ALLE SOMMINISTRAZIONI
La prima notizia di un decesso a seguito del trattamento con delandistrogene moxeparvovec risale allo scorso marzo: l’evento fatale ha colpito un ragazzo di 16 anni non deambulante ed è stato ricondotto ad un'insufficienza epatica acuta. Pochi mesi dopo, a giugno, è arrivata la seconda tragica notizia: un secondo ragazzo, sempre non deambulante, è deceduto per la stessa causa. Il 15 giugno, Sarepta Therapeutics ha dichiarato la sospensione di qualsiasi somministrazione (sia all’interno di studi clinici che per quel che riguarda la commercializzazione) della terapia per i pazienti non deambulanti e ha avviato un dialogo con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la valutazione di un regime immunosoppressivo potenziato.
Pochi giorni fa, il 21 luglio, la situazione è diventata ancora più stringente. Infatti, su richiesta del FDA, Sarepta ha deciso di sospendere, anche se temporaneamente, qualsiasi spedizione e somministrazione della terapia genica. Uno stop che include anche i pazienti più piccoli e deambulanti. Decisione presa in seguito al decesso in Brasile a inizio giugno di un terzo paziente Duchenne, questa volta un bambino di 8 anni deambulante, che era stato trattato con delandistrogene moxeparvovec. Decisione che è poi stata revocata proprio ieri (durante la nostra notte italiana), poiché come dichiara l’FDA in un comunicato: l'indagine ha concluso che la morte del bambino di 8 anni non è correlata alla somministrazione della terapia genica. Sarepta può quindi riprendere le spedizioni e somministrazioni per i pazienti DMD deambulanti.
L’azienda e l’agenzia regolatoria continueranno a collaborare per completare l'aggiornamento dell'etichetta di sicurezza di Elevidys e per discutere un approccio alla mitigazione del rischio per i pazienti non deambulanti, che rimangono soggetti a una sospensione volontaria e temporanea.
LA SITUAZIONE EUROPEA: LO STOP AI TRIAL E IL PARERE NEGATIVO DELL’EMA
In Europa gli “stop and go” riguardo alla terapia genica per la DMD sono stati meno altalenanti, probabilmente perché Elevidys – il cui sviluppo clinico, e la sua eventuale futura commercializzazione, è portato avanti dall’azienda farmaceutica Roche - non ha ancora superato il traguardo dell’approvazione; e per un’azione più stringente da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali. Infatti, a seguito del decesso del primo paziente Duchenne, l’agenzia regolatoria europea aveva richiesto uno stop clinico temporaneo per tutti gli studi clinici che vedono come protagonista la terapia genica delandistrogene moxeparvovec in Europa, sia quelli che coinvolgono ragazzi Duchenne non deambulanti che bambini e ragazzi DMD deambulanti.
Ed è di pochi giorni fa, lo scorso 25 luglio, la notizia di un parere negativo da parte del CHMP per la domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio condizionata presentata da Roche per il trattamento di pazienti Duchenne deambulanti di età compresa tra i tre e i sette anni. Come riportato nel report di Horizon Scanning dell’Agenzia Italiana del Farmaco (di cui Osservatorio Terapie Avanzate ha parlato qui), Elevidys è una delle 9 terapie avanzate in valutazione presso l’Agenzia Europea dei Medicinali per cui il parere del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) era atteso entro il 2025.
Nel frattempo, Roche ha diffuso un comunicato stampa in cui dichiara che, basandosi sui dati a disposizione, continua a credere in un rapporto beneficio/rischio positivo di delandistrogene moxeparvovec per i bambini e ragazzi Duchenne deambulanti e che si impegna a collaborare con l’EMA per trovare delle soluzioni per rendere la terapia disponibile in Europa, mettendo al primo posto la sicurezza e il benessere dei pazienti.
PRIMO INDIZIATO: LA PIATTAFORMA AAV
Come già anticipato, la terapia genica delandistrogene moxeparvovec si basa sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato (AAV9) – nello specifico sierotipo AAVrh74 - per trasportare il gene terapeutico, la microdistrofina. Una strategia messa a punto dagli studi pionieristici condotti da Jerry Mendell e Louise Rodino-Klapac al Nationwide Children’s Hospital’s Center for Gene Therapy dell’Ohio (come raccontato qui da Osservatorio Terapie Avanzate). Le prime ipotesi, tutte ancora da verificare, sono che l’effetto collaterale mortale sia causato dal tipo di vettore utilizzato.
Un’ipotesi che viene avvalorata da un altro evento fatale, avvenuto nel corso di uno studio clinico di Fase I per un’altra malattia neuromuscolare rara, la distrofia muscolare dei cingoli (LGMD), condotto con una terapia genica sperimentale di Sarepta Therapeutics che utilizza lo stesso sierotipo AAVrh74 utilizzato per Elevidys. Anche in questo caso, il paziente - un 51enne affetto da LGMD di tipo 2E - è deceduto a causa di un'insufficienza epatica acuta.
Come riportato da un comunicato diffuso dall’FDA lo scorso 18 luglio, l’agenzia regolatoria statunitense ha revocato la designazione di tecnologia di piattaforma per AAVrh74 di Sarepta perché alla luce delle nuove informazioni sulla sicurezza, le prove preliminari sono insufficienti a dimostrare che la piattaforma AAVrh74 possa essere incorporata o utilizzata in più di un farmaco senza effetti negativi sulla sicurezza.
Va, inoltre, ricordato che l’azienda farmaceutica Pfizer ha recentemente abbandonato il suo programma di sviluppo clinico per un’altra terapia genica che mira alla Duchenne, denominata fordadistrogene movaparvovec e anche questa basata su un vettore AAV9 per trasportare una forma ridotta della distrofina (minidistrofina). Decisione che è stata probabilmente presa anche a causa di un evento fatale avvenuto nel 2024 all’interno del trial clinico di Fase II DAYLIGHT. In questo caso si è trattato di un probabile arresto cardiaco che ha colpito un piccolo paziente Duchenne (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui).
E rimanendo in tema vettori AAV e Duchenne, anche se per una terapia genica di tipologia diversa perché basata sul sistema di editing genetico CRISPR, risale a due anni fa la morte di Terry Horgan, ragazzo Duchenne di 27 anni per cui era stata sviluppata una terapia personalizzata. In questo caso siamo di fronte ad una sperimentazione di tipo n-of-1 - quindi non è una situazione paragonabile ad uno studio clinico di fase avanzata, tantomeno ad una terapia commercializzata – ma anche qui il dito viene puntato contro il vettore, poiché i dati disponibili hanno evidenziato che il decesso sia avvenuto prima che la macchina molecolare dell’editing potesse entrare in azione.
Il fatto che i virus AAV possano scatenare il sistema immunitario non è certo una novità, da anni la comunità scientifica sta studiando nuove strategie di trasporto e nuove piattaforme tecnologiche in cui si possa semplicemente cambiare il “carico” terapeutico mantenendo un altro grado di efficacia e sicurezza. La strada è quindi aperta ma è ancora lunga.
LA COMUNITÀ DEI PAZIENTI DUCHENNE
I fallimenti lungo il percorso di sviluppo clinico di una terapia sono sempre un brutto colpo per le aziende, i clinici e l’intera comunità scientifica e non bisogna mai dimenticare chi vive il percorso sulla propria pelle e sulle proprie speranze: i pazienti e le loro famiglie. “Le ultime settimane sono state strazianti per la comunità Duchenne, sommersa da comunicati stampa, titoli di giornale e speculazioni sulle terapie cellulari e geniche”, commenta con un post LinkedIn Pat Furlong, fondatrice di Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), la prima e più grande associazione di pazienti Duchenne al mondo. “Le notizie sono state confuse, a volte devastanti e, soprattutto, profondamente personali. Dietro ogni comunicato stampa c'è una famiglia. Dietro ogni dato c'è un bambino”.
“L’agenzia regolatoria ha preso decisioni proattive a favore di una comunità affetta da malattia rara agendo sulla base dei dati disponibili, riconoscendone le potenzialità, definendole ragionevolmente probabili e continuando la ricerca. È questo il significato di flessibilità regolatoria. È così che si ottengono i progressi”, prosegue Furlong. “Non vengono prese decisioni a posteriori, ma sulla base dei migliori dati disponibili al momento. Crediamo nel potere della trasparenza, nell'importanza della condivisione dei dati e nella necessità di bilanciare l'urgenza con la sicurezza. Apprezziamo la preoccupazione dell’FDA e l'attenzione alla sicurezza. Questa preoccupazione è legittima. È anche il motivo per cui impariamo. Ed è il motivo per cui dobbiamo continuare ad andare avanti”.
Va sottolineato che i due eventi fatali riconosciuti come causati da Elevidys sono avvenuti su un totale di oltre 900 pazienti Duchenne trattati nel mondo con la terapia genica, tra studi clinici e somministrazioni post-marketing. Un numero non irrilevante se si pensa che si tratta di una terapia genica per una malattia rara. Per essere più precisi, i decessi hanno colpito due pazienti su circa 150 non deambulanti ed è su questa popolazione di ragazzi più grandi che l’attenzione delle agenzie regolatorie tiene ora alta l’attenzione. E sono probabilmente questi numeri e questa “stretta vigilanza” che danno ancora speranza alla comunità Duchenne e la spinta per andare avanti.
