Pochi giorni fa la notizia del decesso di un giovane paziente DMD per insufficienza epatica acuta, in seguito al trattamento con delandistrogene moxeparvovec
La terapia genica rappresenta una delle frontiere più promettenti per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD), una malattia genetica rara e progressiva che colpisce gradualmente tutti i muscoli, portando a una grave disabilità e riducendo l'aspettativa di vita. Tuttavia, gli ultimi sviluppi nel settore mettono in evidenza le sfide ancora aperte nella loro applicazione clinica. Il decesso di un sedicenne americano, causato da un episodio di insufficienza epatica acuta in seguito al trattamento con delandistrogene moxeparvovec - terapia genica già autorizzata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e ancora in valutazione presso l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) - riporta l’attenzione sulla sicurezza di questi trattamenti innovativi. Al momento non è stata però confermata la correlazione tra la somministrazione e l’evento fatale, l’azienda produttrice e le autorità competenti stanno raccogliendo le informazioni necessarie a comprendere l’accaduto.
UN’INSUFFICIENZA EPATICA FATALE
La biotech Sarepta Therapeutics ha recentemente confermato il decesso di un paziente affetto da Duchenne dopo aver ricevuto la terapia genica delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001, nome commerciale Elevidys). Il paziente, la cui identità non è stata rivelata, ha sviluppato un'insufficienza epatica acuta poco dopo la somministrazione del trattamento. È il primo caso di morte su oltre 800 somministrazioni della terapia, considerando sia i trial clinici che le somministrazioni post immissione in commercio.
Stando alle informazioni condivise dall'azienda, il paziente era stato colpito da un'infezione da citomegalovirus prima della terapia, un fattore che potrebbe aver contribuito al tragico esito essendo un virus che infetta e danneggia il fegato. Attualmente, Sarepta sta collaborando con la Food and Drug Administration (FDA) per aggiornare le linee guida di monitoraggio e sicurezza del trattamento, oltre a raccogliere le informazioni per chiarire questo caso.
L’EUROPA, TRA ATTESE E INCERTEZZE
Elevidys - terapia genica basata sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato (AAV) per trasportare le informazioni necessarie per la produzione della microdistrofina (una versione più corta ma funzionale della distrofina, che è carente nei pazienti Duchenne) - ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA nel giugno 2023 per il trattamento dei bambini Duchenne di quattro e cinque anni, e l’anno successivo ha ottenuto un ampliamento delle indicazioni d’uso dai quattro anni in su, rappresentando così un'opzione terapeutica innovativa per un importante numero di pazienti. Nonostante la sua approvazione, i dati di efficacia restano controversi: uno studio clinico di Fase III non ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi di valutazione motoria primari, sebbene siano stati osservati benefici in alcune misurazioni secondarie (ne abbiamo parlato qui). A marzo 2024 Osservatorio Terapie Avanzate aveva fatto una panoramica sugli studi clinici in corso sulla terapia genica per la Duchenne, nel quale abbiamo parlato anche di questo.
In Europa il trattamento è ancora in fase di valutazione da parte dell'EMA. L'iter di approvazione risulta particolarmente complesso, poiché le autorità europee stanno valutando non solo i dati di efficacia e sicurezza, ma anche l'impatto economico del trattamento e la sua sostenibilità all'interno dei sistemi sanitari nazionali.
UN PERCORSO TRAVAGLIATO
Sebbene i danni epatici siano un rischio noto per le terapie geniche basate su vettori virali di tipo AAV, i casi di decesso sono fortunatamente molto pochi. In generale, le terapie avanzate per la distrofia muscolare di Duchenne sono state particolarmente sfortunate nel loro percorso.
Lo sviluppo di una terapia genica per la DMD resta una sfida complessa: a maggio 2024, infatti, era stata data la notizia di un decesso in seguito alla somministrazione di fordadistrogen movaparvovec all’interno del trial clinico di Fase II DAYLIGHT, condotto da Pfizer; e in seguito è stato comunicato l’abbandono da parte dell’azienda dei programmi di terapia genica per la Duchenne e per l’emofilia A e B. Infine, c’è stato anche un caso di decesso in una sperimentazione di tipo n-of-1 – cioè di una terapia sviluppata appositamente per un solo paziente, con tutti i limiti del caso – condotta con una terapia a base del sistema di editing CRISPR (ne abbiamo parlato qui).
Nel caso della Duchenne, oltre alle sfide scientifiche e regolatorie, si aggiunge la necessità di trovare un equilibrio tra promesse e realismo. La comunità dei pazienti e le loro famiglie ripongono grandi aspettative in queste terapie, ma la complessità della malattia e le difficoltà di tradurre i risultati sperimentali in benefici clinici concreti impongono una prudenza necessaria.
“Quando ci si trova di fronte a notizie del genere è inevitabile che ansia, paura e delusione prendano il sopravvento ma è fondamentale dare il giusto peso a ciò che è successo”, commenta Marika Pane, professore associato di neuropsichiatria infantile Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e Direttore Clinico del Centro Clinico NeMO, Area Pediatrica della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma. “È infatti essenziale sottolineare che attualmente non sono confermate le cause del decesso e, finché informazioni certe non saranno disponibili, l’unica cosa da fare è rispettare il lutto della famiglia in un momento così tragico. Bisogna, inoltre, cercare di bilanciare i vari elementi, perché quello che è successo e la ricerca scientifica sono su due piani diversi. Ora restiamo in attesa delle valutazioni sulle cause della scomparsa del ragazzo e una volta ottenute le informazioni capiremo meglio come muoverci e come saranno gestiti i trattamenti farmacologici nel prossimo futuro”.
UN AGGIORNAMENTO SUGLI STUDI CLINICI
In seguito all’annuncio del decesso del giovane paziente in seguito a trattamento con delandistrogene moxeparvovec l’EMA ha richiesto uno stop clinico temporaneo per gli studi clinici che vedono come protagonista la terapia genica SRP-9001 (Elevidys) in Europa, tra i quali gli studi ENVOL e ENVISION in corso anche in Italia. Nello specifico, EMA ha fermato lo studio 104 di Fase I, lo studio 302 (ENVOL) di Fase II e lo studio 303 (ENVISION) di Fase III fino al completamento dell'analisi della causa del decesso.
Come scritto dalla biotech in una lettera alla comunità Duchenne, è importante sottolineare che sono stati sospesi arruolamento e dosaggio, mentre le attività di monitoraggio dei pazienti già arruolati e la raccolta di dati clinici proseguiranno.
