CAR-T e Immunoterapia

CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

TEST OPEN DIV

Uno studio dei ricercatori della Penn Medicine - a cui ha preso parte Carl June, considerato il padre delle CAR-T - spiega la filosofia che sta dietro alla procedura

In una scena della nota serie televisiva “La casa di carta” nella quale un manipolo di rapinatori prende di mira la zecca spagnola, si vedono i ladri far indossare agli ostaggi la loro stessa divisa e uguali maschere, col risultato che la polizia appostata di fronte all’edificio non è più in grado di distinguere i buoni dai cattivi. Il trucco funziona anche su scala microscopica all’interno del corpo umano nel momento in cui le cellule di un tumore espongono gli stessi antigeni di superficie - quindi la stessa “maschera” - delle cellule sane. Accade perciò che terapie avanzate come le CAR-T non possano esser usate, altrimenti finirebbero col distruggere tutte le cellule, comprese quelle indispensabili per la sopravvivenza dell’individuo. Serve qualcosa che le aiuti a distinguere e per realizzarlo esiste una tecnica detta “epitope editing”, o editing dell’epitopo.

Emanuele Angelucci

Una ricerca dell’IRCCS Policlinico San Martino di Genova porta in evidenza le correlazioni tra gli esiti di questo esame e la comparsa di effetti collaterali dovuti alla terapia oncologica 

Come dimostra la storia di CRISPR e dell’editing del genoma ogni nuova scoperta innesca profonde discussioni, solleva dubbi e pone interrogativi. Il momento dell’eureka! rappresenta un punto di svolta verso una direzione mai percorsa prima, della quale occorre esplorare sia i vantaggi che gli svantaggi. Tutto ciò vale anche per le terapie a base di cellule CAR-T la cui efficacia nel trattamento di forme tumorali resistenti alle cure standard e per cui non esistevano alternative è controbilanciata da alcuni limiti: primo su tutti quello dei possibili eventi avversi. Una ricerca che ha coinvolto la professoressa Silvia Morbelli e il professor Emanuele Angelucci, dell’IRCCS Policlinico San Martino di Genova, ha offerto l’occasione per meglio inquadrare i meccanismi che conducono all’insorgenza degli effetti collaterali legati a tali innovative terapie.

Linfociti contro cellule cancerose

Grazie alla tecnologia CRISPR è stata messa a punto una versione dei linfociti T ingegnerizzati in grado di spegnere - in presenza di certi stimoli - la propria attività terapeutica 

È prodotta a partire da materiale biologico messo a disposizione da donatori - quindi non personalizzata per un unico paziente ma applicabile a molti e pronte all’uso (“off-the-shelf”) - ed equipaggiata con una tecnologia che, in caso di eventi collaterali inattesi, può neutralizzarne l’effetto, azzerando così il rischio di conseguenze gravi. Si tratta dell’ultima versione delle CAR-T a cui l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha recentemente concesso l’autorizzazione all’avvio di uno studio clinico di Fase I rivolto a pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML), una patologia del sangue particolarmente aggressiva che colpisce soprattutto le fasce più anziane della popolazione.

Francesca Bonifazi

Dott.ssa Francesca Bonifazi (Bologna): “Due sono i fattori chiave: uno è il prodotto cellulare, l’altro è la complessità clinica del paziente. Entrambi richiedono grande competenza”

In questa folle estate tropicale, nella quale al caldo record raggiunto in varie città d’Italia si sono alternate violente grandinate e devastanti eventi meteorologici, a far discutere i rappresentanti della politica non ci ha pensato solo il cambiamento climatico ma anche l’accesso alle terapie avanzate. Infatti, un’interrogazione parlamentare presentata a inizio giugno dall’On. Simona Loizzo (Lega) ha acceso il dibattito sui requisiti necessari per l’accreditamento dei centri presso cui eseguire la somministrazione delle terapie a base di cellule CAR-T. Osservatorio Terapie Avanzate ha scelto di commentare la risposta del Ministro della salute, Orazio Schillaci, insieme alla dott.ssa Francesca Bonifazi, Direttore del Programma di Terapie Cellulari presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna.

Ricerca

I buoni risultati - in termini di sicurezza e tollerabilità - ottenuti negli studi clinici indicano una nuova via per cercare di contrastare malattie come la miastenia grave  

Capita spesso che i cambiamenti ci travolgano con una rapidità tale da lasciarci interdetti e, riepilogando la storia delle terapie a base di cellule CAR-T, si ottiene una concreta prova di questa affermazione. Nell’arco di poco più di dieci anni il loro utilizzo è stato sdoganato contro alcune forme di leucemia, linfoma e mieloma e, oggi come mai in passato, la ricerca si affida a queste rivoluzionarie forme di trattamento per trovare soluzioni contro i tumori solidi. Nel frattempo segnali di lampante interesse giungono dal loro impiego contro certe malattie autoimmuni, come dimostra un articolo pubblicato a luglio sulla rivista Lancet Neurology che descrive un particolare tipo di CAR-T “a RNA” in sperimentazione contro la miastenia grave generalizzata.

Dati clinici

Le terapie a base di cellule CAR-T hanno ottenuto risposte robuste e soglie di sopravvivenza aumentate, specialmente nel trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario 

Il detto che non esistono più le mezze stagioni potrà anche esser smentito dalla meteorologia ma l’autunno e la primavera rimangono - perlomeno sulla carta - un riferimento temporale immancabile per i grandi congressi oncologici che, tutti gli anni, riuniscono centinaia di medici ed esperti da ogni parte del mondo. Sono questi i momenti più opportuni per la condivisione di dati che segnano il passo per la comunità scientifica. Le terapie a base di cellule CAR-T sono state assolute protagoniste di tre grandi eventi svoltisi nel mese di giugno: il congresso annuale della European Hematology Association (EHA) di Francoforte, il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago e l’International Conference on Malignant Lymphomas (ICML) di Lugano. In tutti e tre i casi sono stati presentati e discussi interessanti aggiornamenti.

Con il contributo incondizionato di

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