CAR-T e Immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del premio Nobel per la Medicina nel 2018.

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

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Sono due le terapie CAR-T approvate da FDA (2017) e da EMA (2018), e attualmente rimborsate in alcuni Paesi europei. Ma i sistemi sanitari mondiali si interrogano sui loro costi in rapporto ai benefici prodotti.

Esattamente 50 anni fa l’uomo metteva piede per la prima volta sulla Luna, tagliando un tra-guardo impensabile fino a una decina di anni prima. Poco più tardi i Pink Floyd pubblicavano l’album The Dark Side of the Moon. Due eventi storici con cui si può ricapitolare la storia - fino ad oggi - delle CAR-T poiché se lo sviluppo di questa tecnologia ha costituito un punto di svolta per la medicina moderna, rendendo possibile ciò che prima era solo immaginazione, il costo economico ne rappresenta in termini espliciti “il lato oscuro”. In un articolo apparso sulle pagine del Journal of Clinical Oncology un gruppo di ricercatori americani ha effettuato una simulazione che illustra vantaggi e svantaggi della terapia CAR-T, descrivendo un’analisi costo-efficacia capace di tenere conto di un elevato numero di fattori e variabili.

Franco Locatelli e le Car-T di stato

Il prof. Franco Locatelli fa chiarezza sul progetto

Non ci sarà nessuna CAR-T di Stato. Almeno per il momento e secondo quanto previsto dal progetto ministeriale CAR-T cell Italia, che come precisa Franco Locatelli, presidente del Consiglio superiore di Sanità e Direttore del dipartimento di Onco-ematologia pediatrica, terapia cellulare e genica dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, ha l’obiettivo di “sostenere la ricerca preclinica per ottimizzare efficacia e sicurezza di impiego delle terapie CAR-T e per renderle più facilmente accessibile a tutti”.

Car-nk

Rappresentano una parte importante del nostro sistema immunitario e potrebbero costituire una valida alternativa ai linfociti T nel modello CAR, riducendo gli effetti tossicologici.

Fino ad oggi si è sentito parlare esclusivamente di CAR-T come se i linfociti T fossero le sole ed uniche cellule “potenziabili” con l’espressione del recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor). Ma oltre ai linfociti T, che uccidono le cellule prese d’assalto dai virus, e ai linfociti B, deputati alla produzione di anticorpi, il sistema immunitario è composto da altri elementi cellulari, come le Natural Killer (NK). Le cellule NK fanno parte dell’immunità innata e rientrano nel gruppo dei linfociti, anche se non sono né linfociti di classe T né di classe B, esse esercitano un’azione citotossica distruggendo le cellule infettate dai virus.

Ricercatore

Uno studio clinico di Fase I per valutare l’impatto di una nuova variante di cellule CAR-T che limita gli eventi avversi

Insieme alla tecnologia che ha permesso l’affermarsi di CRISPR, le CAR-T sono, fuori di ogni dubbio, la scoperta più avvincente di questi ultimi anni. Se, da un lato, grazie a CRISPR e all’editing genomico gli scienziati sono in grado di correggere gli errori – a volte letali – che si annidano nella doppia elica del DNA, dall’altro, grazie alle CAR-T, è possibile risvegliare il sistema immunitario e dargli i mezzi per scovare e uccidere le cellule tumorali che erano riuscite ad aggirarlo. Tuttavia, nel settore scientifico le cose non sono mai così immediate come sembrano – altrimenti non ci sarebbe bisogno di fare ricerca e il cancro sarebbe solo un ricordo. Gli effetti off-target (le cosidette modifiche indesiderate) di CRISPR rappresentano il lato oscuro di una tecnologia brillante allo stesso modo in cui la tossicità scatenata dalle CAR-T preoccupa ancora i ricercatori, che ne stanno vagliando la sicurezza, non solamente l’efficacia.

L’idea è di stimolare le cellule del sistema immunitario in situ per aggredire il tumore e annientarlo. È in corso, negli Stati Uniti, uno studio clinico su pazienti con Linfoma non-Hodgkin.

In un interessante studio pubblicato ad aprile sulla rivista Nature Medicine i ricercatori del Mount Sinai Hospital di New York sono riusciti ad attivare una delle armi più preziose e difficili da impiegare contro i tumori. Il sistema immunitario. La strategia che ha portato all’ideazione dei vaccini, definiti dal prof. Rino Rappuoli, Medaglia d'Oro al Merito della Sanità Pubblica, “la miglior assicurazione sulla vita dell’umanità” si potrebbe rivelare inestimabile anche per combattere alcuni tumori resistenti ai trattamenti come il linfoma non-Hodgkin.

Forse sì, grazie alla “staminalità” delle cellule T. La scoperta pubblicata su Science.

I risultati, ottenuti dai ricercatori del Center for Cancer Research (CCR) presso il National Cancer Institute (NCI), hanno messo in evidenza una delle strategie grazie alla quale le cellule tumorali possono continuare a moltiplicarsi anche in presenza di cellule immunitarie che dovrebbero contrastare la loro crescita. La scoperta fornisce interessanti spunti per riuscire ad aumentare l’efficacia dell’immunoterapia nel trattamento dei tumori.

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