Sono due le terapie CAR-T approvate da FDA (2017) e da EMA (2018), e attualmente rimborsate in alcuni Paesi europei. Ma i sistemi sanitari mondiali si interrogano sui loro costi in rapporto ai benefici prodotti.
Esattamente 50 anni fa l’uomo metteva piede per la prima volta sulla Luna, tagliando un tra-guardo impensabile fino a una decina di anni prima. Poco più tardi i Pink Floyd pubblicavano l’album The Dark Side of the Moon. Due eventi storici con cui si può ricapitolare la storia - fino ad oggi - delle CAR-T poiché se lo sviluppo di questa tecnologia ha costituito un punto di svolta per la medicina moderna, rendendo possibile ciò che prima era solo immaginazione, il costo economico ne rappresenta in termini espliciti “il lato oscuro”. In un articolo apparso sulle pagine del Journal of Clinical Oncology un gruppo di ricercatori americani ha effettuato una simulazione che illustra vantaggi e svantaggi della terapia CAR-T, descrivendo un’analisi costo-efficacia capace di tenere conto di un elevato numero di fattori e variabili.
Il paragrafo più complesso e discusso della storia delle CAR-T - ma, per estensione, di tutte le terapie innovative - è quello scritto con il contributo degli economisti perché se è indiscutibile il valore scientifico dei linfociti T ingegnerizzati per esprimere l’antigene CAR e individuare le cellule tumorali, qualche dubbio sorge sul prezzo di una terapia ancora nuova ma già valutata con alti costi dalle aziende produttrici. Negli Stati Uniti, dove l’FDA ha approvato axicabtagene ciloleucel (Gi-lead) e tisagenlecleucel (Novartis), i costi stabiliti ammontano, rispettivamente, a 373.000 e 475.000 dollari. È naturale, quindi, che ci si interroghi sul beneficio da esse derivante in rapporto a quello che è un prezzo estremamente salato da rimborsare.
I PRECEDENTI
Prima dello studio del Journal of Clinical Oncology altri due lavori, pubblicati rispettivamente sul Journal of Medical Economics e su Jama Network Open, avevano tentato di stabilire il valore delle CAR-T, finendo col dare l’avvallo all’uso della tecnologia che offre un cospicuo beneficio in termini di sopravvivenza, ai pazienti affetti dalle forme recidivanti o refrattarie di leucemia linfoblastica acuta a cellule B, rispetto al regime chemioterapico standard. Lo studio uscito su Journal of Medical Economics punta la sua attenzione su axicabtagene ciloleucel (prodotto da Gilead) indicando in 9,5 gli anni di vita guadagnati dai pazienti (i costi della terapia ammontano a 552.921 dollari) rispetto ai 2,6 anni derivati dal trattamento con chemioterapia (i costi in questo caso sono di 172.737 dollari). Dall’analisi risulta un vantaggio economico di poco meno di 60.000 dollari che fa pendere il piatto della bilancia a favore delle CAR-T. Lo studio di Jama Network Open si posiziona sulla stessa lunghezza d’onda confermando il vantaggio in termini di anni di vita guadagnati dai pazienti.
UN PUNTO DI VISTA DIVERSO
Lo studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology riporta una situazione meno entusiastica in cui ipotizzando un tasso di sopravvivenza libera da malattia (PFS) a 5 anni pari al 40%, la terapia a base di CAR-T di Gilead sarebbe in grado di aumentare l’aspettativa di vita dei pazienti di 8,2 anni ad un costo stimato di 129.000 dollari per ogni anno di vita aggiustato per la qualità (QUALY è l’indice che mette insieme sia la durata che la qualità di vita dei pazienti). Per la terapia di Novartis, assumendo una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni pari al 35% l’aspettativa di vita è di 4,6 anni ad un costo stimato di 168.000 dollari (sempre in accordo con QUALY). Sempre secondo gli autori l’erogazione della terapia CAR-T a tutti i pazienti indicati farebbe levitare i costi dell’assistenza sanitaria negli Stati Uniti di circa 10 miliardi di dollari in 5 anni. A questo punto non può che aprirsi una discussione su come sia possibile gestire i costi delle CAR-T.
LE PROPOSTE
In un editoriale pubblicato sempre su Journal of Clinical Oncology si fa riferimento a 3 soglie di costo usate per la valutazione delle nuove terapie - e quindi delle CAR-T - pari a 50.000, 100.000 e 150.000 dollari per QUALY, stabilite in accordo con i limiti impressi dall’Institute for Clinical and Economic Review and American College of Cardiology/American Heart Association. Ipotizzando una riduzione del prezzo di axicabtagene ciloleucel e tisagenlecleucel rispettivamente a 250.000 e 200.000 dollari anche con una PFS del 25% le due terapie riuscirebbero a rimanere entro la terza so-glia, quella dei 150.000 dollari, risultando convenienti “solo” nel 73% (axicabtagene ciloleucel con una PFS del 40%) e nel 33% dei casi (tisagenlecleucel con una PFS del 35%). Si tratta di numeri che sollevano qualche dubbio in più, specie perché la terapia CAR-T non offre possibilità di calcolarne con precisione i costi dal momento che non esistono ancora prove di benefici a lungo termine. Le approvazioni giunte da FDA prima e poi dall’EMA sono il frutto di un intenso processo decisionale che ha tenuto in considerazione i risultati degli studi clinici all’interno dei quali le due terapie sono state valutate (42% di risposta iniziale con un follow-up di 15 mesi secondo i dati dello studio ZU-MA-1) e dei molti anni dedicati allo sviluppo di questi trattamenti. Ciononostante, i margini del profilo di sicurezza rimangono frastagliati con la sindrome da rilascio delle citochine, caratterizzata da febbre e problematiche a danno di vari organi, che pende come una spada sul successo del-la terapia. Una variabile di non scarsa entità nel calcolo del rapporto costo-beneficio che si aggiunge ai costi di gestione del paziente, diversi a seconda che la terapia sia erogata in sede ospedaliera o ambulatoriale. Pertanto, per ottimizzare il costo sarebbe realistico pensare ad una riduzione dei prezzi delle terapie o a un pagamento parziale solo al raggiungimento di una concreta risposta iniziale.
IL CASO FRANCESE E INGLESE
L’alto costo delle terapie avanzate già autorizzate, e di quelle che arriveranno nei prossimi anni, è ormai un tema molto dibattuto sul quale vanno trovate urgenti soluzioni. Basti pensare al clamore sollevato dal costo proposto negli Stati Uniti per la prima terapia genica contro la SMA recentemente approvata da FDA. Tornando al tema delle CART, la Francia ha da poco annunciato che entro dicembre ri-valuterà il rapporto costo-beneficio di axicabtagene ciloleucel e tisagenlecleucel sulla base di concrete informazioni di efficacia, tolleranza e qualità di vita dei pazienti nel medio e lungo termine. In un Comunicato Stampa diffuso lo scorso maggio, l’Autorità Sanitaria Francese (HAS) – che aveva già approvato il rimborso di queste innovative terapie a fine 2018 – ha sollevato una serie di dubbi riguardo all'identificazione dei pazienti in cui il trattamento funzionerà, il mantenimento della risposta al trattamento e l’assenza di effetti collaterali gravi nel medio e lungo termine. HAS sottolinea, inoltre, come la necessità che i pazienti trattati rimangano all’interno di centri specializzati per diverse settimane causa un significativo incremento dei costi di ospedalizzazione che andrebbero così a gravare sul rapporto costo-beneficio delle suddette terapie. Anche il fatto che in molti casi possa rendersi necessaria una seconda infusione rappresenta una valida ragione per procedere ad una realistica rivalutazione delle terapie a base di CAR-T. “I risultati sono disponibili solo con un breve periodo di follow-up, di circa 12 mesi”, ha fatto presente HAS che vuole ora rivalutare le terapie CAR-T basandosi su dati di vita reale (Real World Evidence - RWE) provenienti da un Registro sulle CAR-T che verranno forniti annualmente. Sull’altra sponda della Manica, invece, la Gran Bretagna applica alle CAR-T il concetto di “rimborso condizionale” con il Fondo per i Farmaci contro il Cancro (Cancer Drugs Fund – CDF) e mediante il Coverage with Evidence Development (CED) che permette l’accesso a terapie innovative promettenti per le quali le evidenze sono ancora incerte. Questo iter prevede la raccolta di nuovi dati e di prove di validità clinica per poter continuare la copertura del rimborso.
IL FUTURO
Al di là del legittimo fervore scientifico è quindi doveroso prestare attenzione alle risorse dei sistemi sanitari di tutto il mondo che, in maniera differente da un Paese all’altro, devono farsi carico delle alte spese imposte da questi trattamenti. Oltre all’ottimizzazione dei processi produttivi - che può concorrere all’abbassamento dei prezzi – l’utilizzo di Registri, all’interno dei quali inserire i pazienti che saranno trattati, diventa un punto chiave per ottenere dati di efficacia a lungo termine su cui impostare le decisioni che permetteranno un accesso alle cure rapido, sicuro ed economicamente sostenibile a tutti i pazienti che ne abbiano bisogno.
