Le nuove strategie terapeutiche approvate per la SMA, di cui la terapia genica è l’ultima arrivata, stanno cambiando la storia della malattia (e dei piccoli pazienti)
Contro l’atrofia muscolare spinale (SMA) gli oligonucleotidi antisenso e, più in generale, le terapie su RNA hanno fatto da apripista per il trattamento della malattia donando speranza e restituendo una qualità di vita che sembrava perduta sia agli adulti che ai bambini). La comprensione dei meccanismi genetici alla base della SMA e il progresso delle biotecnologie sono stati due elementi di basilare importanza per lo sviluppo di terapie avanzate per la SMA, e ora alle spalle delle terapie che lavorano a livello dell’RNA si profila la sagoma imponente della terapia genica.
Nel corso del 71° Congresso Annuale dell’American Academy of Neurology (AAN), che si è tenuto lo scorso aprile a Philadelphia, sono stati presentati i risultati dello studio clinico di Fase III STR1VE condotto su neonati e bambini affetti dalla forma più grave di malattia (SMA1) identificata mediante screening neonatale. Ai piccoli pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di un vettore virale contenente una copia sana del gene SMN1. La terapia, nota con il nome Zolgensma e da pochi giorni approvata negli Stati Uniti, è stata sviluppata da AveXis ed è entrata a far parte dell’armamentario terapeutico di Novartis. “Con la terapia genica si punta a rimpiazzare il gene SMN1” - spiega la dott.ssa Marika Pane, Responsabile del Centro Neuropediatrico del Policlinico Gemelli di Roma - “Mentre risdiplam e nusinersen, agiscono sul processo di splicing degli esoni a livello del gene SMN2, Zolgensma è una terapia di sostituzione genica che opera mediante un vettore virale adeno-associato (AAV9) grazie al quale è possibile rimpiazzare il gene SMN1 e correggere la malattia”. I risultati di un trial clinico di Fase I condotto su 15 bambini sono stati incoraggianti: non solo il costrutto genico si è rivelato efficace ma anche sicuro e ben tollerato dai pazienti, inducendo i ricercatori a continuare la sperimentazione. “I dati che abbiamo a disposizione sono promettenti” - aggiunge a tal proposito Pane - “Undici dei 12 bambini che avevano ricevuto il farmaco riuscivano a stare seduti autonomamente e i bambini con SMA1 non riescono mai a stare seduti senza supporto. Nove di questi hanno dimostrato di essere capaci di rotolare per terra e 2 addirittura di camminare. Sono stati avviati anche altri studi confermatori multicentrici di Fase III come lo studio SPR1NT che coinvolge anche il nostro centro. Ad oggi, abbiamo arruolato 9 bambini, la prima dei quali ha poco più di 14 mesi e adesso, riesce a stare seduta autonomamente”.
Naturalmente, gli esiti della terapia non sono sempre prevedibili. Quando il bambino parte da un basso punteggio sulla scala CHOP-INTEND (scala per valutare le capacità motorie dei pazienti SMA) i miglioramenti sono di grado minore e questo testimonia quanto conti la precocità d’intervento.
“La terapia genica come Zolgensma si somministra a bambini di peso corporeo inferiore a 8 Kg per via endovenosa sistemica e, pertanto, va a beneficio di tutto l’organismo” - precisa il dott. Enrico Bertini, Responsabile dell’Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative dell’IRCCS - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma - “Tuttavia, il suo effetto potrebbe venire meno dopo un tempo che attualmente non conosciamo. La terapia è, infatti, composta da virus particolari che veicolano un costrutto di DNA a doppia elica abbastanza efficiente nel produrre la proteina SMN ma non si può escludere che, col tempo, il ricambio cellulare o altri fattori possano attenuare l’azione del virus. A questo punto le altre terapie, come nusinersen o risdiplam, potrebbero essere d’aiuto poiché una terapia genica per via sistemica non si può ripetere dal momento che si scatenerebbe una reazione immunitaria violenta in presenza di un virus ormai già noto all’organismo”.
“La terapia genica, come quella di AveXis, è importante perché sarà quasi certamente somministrata ai nuovi nati insieme ad un possibile futuro supporto da parte di altre terapie” - gli fa eco Daniela Lauro, presidente di Famiglie SMA - “Non possiamo sapere se rappresenterà realmente la cura che tutti si attendono, fermo restando che una cura vera e propria non potrà giungere da nessuna delle terapie elencate che sono di mantenimento e di contenimento o di mancato aggravamento. L’obiettivo è infatti la cronicizzazione della malattia grazie alla quale stiamo riuscendo per ora a scollare la parola ‘mortale’ dalla prognosi della SMA.”
Sia gli oligonucleotidi antisenso che la terapia genica producono miglioramenti significativi in termini di sopravvivenza (nel caso della SMA1), e di miglioramento e contenimento della sintomatologia (nel caso della SMA2 e 3). Solo pochi anni fa i pazienti erano costretti a stare distesi, immobili e incapaci di alimentarsi o di respirare autonomamente, oggi, invece, si spostano autonomamente sulla carrozzina, siedono, ridono e, in alcuni casi, parlano. Non era mai accaduto prima ed è l’inizio di un’era nuova nella quale si punta a rendere cronica la malattia, come accade ad esempio con il diabete, per favorire una qualità di vita ai malati. “L’arrivo di nusinersen è stato uno stravolgimento perché in brevissimo tempo ha cambiato il panorama terapeutico” - continua Lauro - “Ora ci aspettiamo di vedere nuovi progressi in tempi rapidi grazie anche alla terapia genica. Oggi, infatti la speranza di vita è cambiata tantissimo perché in questo momento si sta lavorando sulle nuove diagnosi precoci da 0 a 6 mesi, quindi nelle prime settimane di vita di un bimbo che fino a pochi anni fa erano una condanna a morte perché quando la malattia si manifesta prima è anche più violenta. Non c’erano aspettative di vita per questi bambini che adesso, invece, guardano al domani con speranza”. Famiglie SMA crede fermamente nella necessità di avviare protocolli di screening neonatale e per questo si sta impegnando a sviluppare un progetto pilota di screening neonatale poiché un accesso precoce ai trattamenti può davvero fare la differenza.
Al momento nusinersen rimane l’unico farmaco approvato contro la SMA disponibile in Italia: sono 35 i centri che lo somministrano e 600 i pazienti che ne hanno già beneficiato su tutto il territorio nazionale. “Abbiamo ottenuto una grande risposta da parte del Sistema Sanitario Nazionale per la rimborsabilità del farmaco” - conclude Lauro - “E anche a livello regionale è stato possibile procedere senza ostacoli sulla strada dell’identificazione dei centri che potevano eseguire la somministrazione, così da evitare spostamenti gravosi ai pazienti”. La freschissima approvazione di Zolgensma riguarda, al momento, solo gli Stati Uniti. Il via libera è stato infatti dato, lo scorso 24 maggio, dall’ente regolatorio americano (FDA) per il trattamento di bambini al di sotto dei due anni affetti da SMA. Ovviamente, da oggi la comunità SMA, dai pazienti e famiglie agli specialisti, sarà impegnata in prima linea per ottenere l’approvazione quanto prima anche in Europa e in Italia. Nel frattempo, tuttavia, anche risdiplam sta guadagnando terreno dal momento che non mancano i pazienti - specie gli adulti - che sperano di poter assumere una terapia efficace e in grado di arrestare il corso della malattia per via orale proprio perché la scoliosi provocata dalla SMA rende impossibile la somministrazione di nusinersen che avviene per via intratecale.
La rivoluzione innescata da nusinersen è straordinaria, ma sembra essere solo l’inizio. “Abbiamo cambiato la storia naturale della malattia anche se non abbiamo ancora vinto una guerra” - precisa la dott.ssa Pane - “Abbiamo vinto solo una battaglia. C’è ancora tanto lavoro da fare per sconfiggere la malattia”.
