Parliamo di linfociti infiltranti il tumore (TIL) per il trattamento di pazienti con melanoma non asportabile o metastatico, precedentemente sottoposti a più linee terapeutiche senza successo
È del 16 febbraio la notizia riguardante l’autorizzazione accelerata da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense della prima terapia cellulare a base di linfociti T infiltrati il tumore (Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL). Si tratta di lifileucel (nome commerciale AMTAGVI™), prodotta dall’azienda Iovance Biotherapeutics, una terapia cellulare autologa indicata per pazienti affetti da melanoma metastatico o non asportabile chirurgicamente, precedentemente trattati con un anticorpo anti-PD-1 e un inibitore di BRAF, con o senza inibitore di MEK. Una pietra miliare nel campo dell’oncologica moderna poiché è la prima volta che una terapia a base di cellule T viene approvata in clinica per un tumore solido.
“Ho pensato a un esperimento ingenuo nella sua semplicità. Volevo trasfondere il sangue di un paziente in un altro malato di cancro per vedere se i suoi linfociti immunitari circolanti sortissero un impatto sul cancro di un altro paziente”. Sono queste le parole che Steven Rosenberg utilizza al principio di un articolo pubblicato nel 2021 sulla rivista Molecular Medicine nel quale riprende dall’inizio l’avventura che lo ha portato allo storico successo del 1984 con Linda Taylor, la trentatreenne malata di melanoma a cui il padre dell’immunoterapia somministrò i linfociti T insieme all’interleuchina 2 (IL-2).
Quarant’anni - e vari fallimenti - più tardi il lungimirante approccio pensato da Rosenberg ha superato diversi ostacoli e sta diventando realtà. Medici e oncologi di alcuni prestigiosi poli di ricerca statunitensi insieme al personale scientifico di Iovance Biotherapeutics hanno sviluppato un trattamento a base di TIL in grado di aggredire i tumori della pelle che non possano essere rimossi chirurgicamente o che si siano già diffusi in altre parti del corpo.
Il melanoma è un tumore che, solo in Italia, conta quasi 13 mila nuove diagnosi e 2.500 morti ogni anno ed è tra i più frequenti nelle fasce d’età sotto i 50 anni, in entrambi i sessi. Attualmente, si punta sulla prevenzione di questa forma tumorale, suggerendo di utilizzare prodotti per riparare la pelle dai raggi UV (specie nel periodo estivo quando giunge il tempo delle vacanze). Tuttavia, mentre la chirurgia continua a rimanere l’approccio di riferimento per i melanomi localizzati e allo stadio iniziale, negli scorsi anni ad aver subito un cambiamento epocale sono stati i programmi terapeutici per le persone con malattia avanzata - circa il 5% di tutti i pazienti che ricevono una diagnosi di melanoma. Nel caso in cui il tumore si sia diffuso sulla pelle, la chirurgia può essere abbinata ai farmaci inibitori dei checkpoint immunologici e alle cosiddette terapie target (tra cui vemurafenib, dabrafenib o trametinib); inoltre, circa la metà dei pazienti con melanoma della cute presenta la mutazione V600 del gene BRAF in base alla quale è possibile somministrare varie combinazioni di farmaci che prolungano la sopravvivenza dei malati. Farmaci immunoterapici come ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab, insieme alle terapie mirate hanno contributo a estendere significativamente la sopravvivenza dei pazienti affetti da melanoma metastatico. Ciononostante, una parte di essi ancora va incontro a recidive che neppure la chemioterapia o la terapia radiante riescono a sconfiggere.
Circa un anno e mezzo fa avevamo dedicato spazio ai risultati esposti al Congresso dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) di Parigi dall’oncologo canadese John Haanen, che aveva descritto l’impatto di una terapia a base di linfociti T infiltrati il tumore prodotti a partire dalle cellule dei malati: alla fine lo studio aveva fatto registrare un consistente aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con TIL rispetto a quelli trattati col solo iplimumab (53 vs. 21%). Nello stesso periodo erano apparsi sulla rivista The Journal for ImmunoTherapy of Cancer i risultati di C-144-01, uno studio clinico prospettico, di Fase II, condotto su pazienti con melanoma avanzato. Ed è su questi dati di efficacia e di sicurezza che si è basata la decisione dell’FDA per l’approvazione accelerata di lifileucel per il trattamento di pazienti adulti affetti da melanoma metastatico oppure non asportabile chirurgicamente, in precedenza trattati con un anticorpo anti-PD-1 e, se positivi alla mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF con o senza inibitore di MEK.
Il fattore chiave per l’approvazione è stato il tasso di risposte alla terapia: nel caso del trattamento a base di TIL le risposte si sono rivelate profonde e durature, con un solido profilo di sicurezza. Nel 31,5% dei casi lifileucel ha suscitato nei pazienti una risposta obiettiva secondo i criteri di valutazione RECIST v.1.1 usati per i tumori solidi e il 43,5% delle risposte ha avuto una durata superiore a 12 mesi. In aggiunta, come fanno notare gli autori, è stato creato un pool di supporto all’efficacia costituito da un totale di 153 pazienti - comprensivi di quelli delle coorti di studio 2 e 4 - che ha raggiunto un’efficacia del 31,4% (col 54,2% delle risposte di durata superiore a 12 mesi).
“Questa importante approvazione della FDA è lo specchio dei significativi progressi ottenuti dalla terapia cellulare a base di TIL a partire da quando abbiamo dimostrato che tali cellule isolate dai pazienti con melanoma metastatico potevano essere espanse in laboratorio e ad essi restituite per mediare la regressione del tumore”, dichiara Steven Rosenberg, capo della sezione di Chirurgia del National Cancer Institute e pioniere dello sviluppo delle TIL. “Si tratta di un evento in grado di cambiare l’intero settore della ricerca e supportare così la prosecuzione degli studi sulla terapia cellulare con le TIL in altri tipi di tumori solidi”. Nel 1984, Rosenberg aveva intuito che mediante l’interleuchina-2 era possibile stimolare i TIL per attivare una risposta in grado di distruggere le cellule tumorali in crescita ma sono stati necessari molti anni per affinare le procedure e giungere, finalmente, a un prodotto efficace e sicuro, in grado di sbarcare sul mercato.
Con lifileucel l’FDA ha aperto la strada per l’applicazione clinica di un nuovo meccanismo per combattere le cellule tumorali che impiega cellule T specifiche per il paziente - le cellule TIL - capaci di riconoscere i marcatori tumorali distintivi presenti sulla superficie cellulare del cancro. “Il trattamento una tantum con lifileucel ha offerto risposte clinicamente significative, profonde e durature nello studio clinico di Fase II, e sono entusiasta del suo potenziale come nuova opzione terapeutica necessaria per i molti pazienti affetti da melanoma avanzato in cui la malattia progredisce inesorabilmente nonostante l’attuale standard di cura”, afferma Alexander N. Shoushtari, oncologo e terapista cellulare del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
L’approvazione di lifileucel si basa sul tasso di risposta al trattamento ma, affinché essa possa essere mantenuta, bisognerà attendere i risultati di uno studio clinico di conferma. Nel frattempo, Iovance ha avviato TILVANCE-301, un trial di Fase III per la valutazione del farmaco in prima linea contro il melanoma e in combinazione con pembrolizumab.
