Uno studio clinico di Fase I/II che prevede l’uso di un oligonucleotide antisenso ha dato buoni risultati nel trattamento dell’epilessia genetica. Ora si guarda a uno studio di Fase III
I segmenti di DNA che contengono mutazioni nocive, come quelle che producono una interruzione nella traduzione dell’informazione genetica e portano alla produzione di proteine “tronche”, possono compromettere gravemente la produzione di proteine vitali per il funzionamento cellulare. Grazie all’utilizzo degli oligonucleotidi antisenso (ASO) è possibile interferire con questo meccanismo e correggerlo, offrendo una soluzione ad alcune malattie. Nello specifico, la terapia sperimentale STK-001 (di cui abbiamo già parlato qui) ha nel mirino la mutazione nel gene SCN1A che colpisce la maggior parte dei pazienti con la sindrome di Dravet. Una strategia terapeutica illustrata da Cormac Sheridan in un articolo su Nature Biotechnology.
ESONI TOSSICI E DRAVET
Gli esoni “tossici” - così chiamati da Sheridan nell’articolo - sono piccoli segmenti di mRNA contenenti istruzioni di stop prematuro, che portano alla degradazione della molecola di mRNA, interrompendo la comunicazione dell’informazione genetica. Questo processo, evolutivamente conservato, è fondamentale per prevenire l'accumulo di proteine difettose o dannose nelle cellule, e contribuisce al mantenimento dell'omeostasi proteica. Tuttavia, in alcuni casi, la presenza di questi esoni può causare una riduzione della produzione di proteine necessarie al corretto funzionamento cellulare, con conseguenti anche molto gravi per l’organismo. I farmaci diretti agli esoni difettosi possono, a seconda del meccanismo biologico su cui agiscono, aumentare la presenza di una proteina benefica o sopprimerne una dannosa.
Nella sindrome di Dravet, una grave forma di epilessia genetica, il gene SCN1A - che codifica per la subunità alfa del canale del sodio NaV1.1 - è spesso colpito da mutazioni che limitano la produzione di questa proteina che è essenziale per la funzione neuronale. Più dell'80% dei pazienti con la sindrome di Dravet ha una sola copia funzionale del gene, insufficiente a garantire la normale trasmissione sinaptica. Questo si traduce in una forma di epilessia resistente ai farmaci a cui si associano molti sintomi, tra cui deficit cognitivi, compromissione delle capacità visomotorie e di esecuzione, disturbi del linguaggio espressivo, disturbi motori e vari disturbi comportamentali.
STK-001: NUOVI DATI
STK-001, prodotto da Stoke Therapeutics, si basa su un approccio chiamato TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), che è stato descritto in uno studio pubblicato su Nature Communications nel 2020: prevede l’uso di un ASO che si lega alla molecola di pre-RNA messaggero per aiutare i geni funzionanti a essere tradotti. In questo modo viene ripristinata la produzione della proteina “sana” mancante. Gli studi clinici di Fase I/II (sugli adulti e sui pazienti pediatrici) sono stati condotti principalmente negli Stati Uniti.
Le persone affette dalla sindrome di Dravet che si sono sottoposte alla terapia sperimentale hanno mostrato miglioramenti inaspettati e sostanziali: STK-001 ha ridotto drasticamente il numero di crisi convulsive in pazienti che, prima di iniziare il trattamento, presentavano una media di diciassette episodi al giorno. L'azienda ha riportato una riduzione mediana dell'85%, rispetto al basale, della frequenza delle crisi nei pazienti con sindrome di Dravet trattati con STK-001. Nello studio Admiral circa l'80% dei pazienti ha registrato una riduzione di oltre il 50% delle crisi. Inoltre, gli effetti si sono mantenuti fino a tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Anche sei mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di STK-001, la riduzione mediana della frequenza delle crisi convulsive era ancora del 74%. Dato che la maggior parte dei pazienti stava già assumendo un cocktail di tre o quattro farmaci antiepilettici, queste riduzioni durature rappresentano un notevole effetto del trattamento sperimentale. Finora, tutti i partecipanti allo studio sono rimasti in terapia con farmaci antiepilettici e non è ancora chiaro se STK-001 consentirà ai pazienti di ridurre, se non eliminare, questi farmaci. Stoke Therapeutics ha condotto in precedenza uno studio di storia naturale, che ha dimostrato che i tassi di crisi sono rimasti invariati per due anni tra i pazienti che assumevano solo farmaci antiepilettici.
Gli effetti di STK-001 non si limitano alla riduzione delle crisi. I pazienti hanno mostrato benefici anche sul fronte cognitivo e comportamentale, il che fa sperare che un intervento precoce possa migliorare ulteriormente i risultati. Stoke intende ora condurre uno studio pivotale di fase III e procedere con un trial sui bambini dai 6 mesi.
NON SOLO DRAVET
Questi risultati preliminari rappresentano una nuova speranza per la sindrome di Dravet, ma questo approccio non si limita all’epilessia genetica. Altre aziende sono alla ricerca di una soluzione terapeutica basata sullo stesso approccio per altre patologie.
Remix Therapeutics, ad esempio, sta sviluppando farmaci per il trattamento della leucemia mieloide acuta e altre forme tumorali. L’idea è quella di contrastare il fattore di trascrizione oncogeno MYB, che regola la proliferazione e la differenziazione delle cellule ematopoietiche. REM-422 è una terapia sperimentale, basata su una piccola molecola, assumibile oralmente e attualmente in Fase I di sperimentazione clinica. REM-422 agisce a livello del RNA messaggero: permette che venga incluso un codone di stop che va così a bloccare l’espressione di MYB.
Un’altra strategia è stata messa a punto da PTC Therapeutics per i pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazioni nonsenso. Si tratta di ataluren (Translarna), un farmaco orale progettato per forzare la lettura dove i codoni inducono uno stop prematuro. Con un effetto opposto, quindi, rispetto a quello visto nel caso di REM-422, ataluren è in grado di ripristinare la produzione della proteina mancante nei pazienti (la distrofina). Dopo un’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) condizionata da parte della Commissione europea, che risale al 2014, questo farmaco sta ora affrontando uno stop regolatorio. Tra i diversi approcci in studio per aggirare i codoni di stop è aumentato l’interesse per gli RNA transfer (tRNA) ingegnerizzati che inseriscono un amminoacido appropriato in corrispondenza di un codone di stop prematuro durante la traduzione dell'mRNA, così da permettere la lettura corretta.
La sfida principale, tuttavia, resta la selettività e la specificità di questi trattamenti. Essendo gli esoni “tossici” altamente conservati e regolati con precisione, è cruciale evitare effetti collaterali al di fuori del target che potrebbero interferire con l'espressione dei geni anche in tessuti sani. Le tecnologie emergenti stanno esplorando nuovi modi per aggirare questi problemi, ampliando il potenziale di intervento su difetti genetici che finora erano considerati incurabili. Con il progredire delle sperimentazioni cliniche e l'espansione delle conoscenze su come regolare l'espressione genica, è probabile che queste terapie diventino un pilastro della medicina del futuro, cambiando radicalmente il modo in cui affrontiamo alcune delle malattie più difficili da trattare.
