L’ approccio utilizzato si chiama TANGO ed è basato sull’utilizzo degli oligonucleotidi antisenso per contrastare questa grave forma di encefalopatia epilettica. I risultati preliminari sono incoraggianti
Più dell'85% dei bambini e degli adulti con diagnosi di sindrome di Dravet, una forma di encefalopatia epilettica refrattaria, hanno una mutazione in un gene noto come SCN1A. Quest’ultimo, che codifica per la subunità alfa del canale del sodio Nav1, è fondamentale per il funzionamento del canale che permette il movimento degli ioni sodio tra i neuroni e controlla i messaggi elettrici nel cervello. Se il gene è mutato e il canale è difettoso (o vi sono pochi canali funzionanti), la persona colpita soffrirà della sindrome di Dravet. La terapia sviluppata con la piattaforma TANGO, ora in studio su modello animale, utilizza oligonucleotidi antisenso (ASO) per aumentare la produzione della proteina SCN1A. Lo studio è stato pubblicato a gennaio su Brain Research.
Il 90% delle mutazioni a carico del gene SCN1A sono de novo, cioè non sono ereditate dai genitori ma compaiono spontaneamente nel DNA del bambino con la sindrome di Dravet. Poiché le mutazioni che possono colpire il gene sono diverse, la sindrome di Dravet è una condizione che può esprimersi in maniera diversa da individuo a individuo, seppur con sintomi comuni, tra cui crisi epilettiche frequenti e prolungate, problemi comportamentali, ritardi nello sviluppo, problemi di movimento e di equilibrio. Attualmente non esistono trattamenti risolutivi per questa sindrome, ma solo metodi per limitare la sintomatologia come, ad esempio, alcuni farmaci e la dieta chetogenica. Agire direttamente sulla genetica permetterebbe però di aumentare la produzione della proteina e salvare l’attività delle cellule del cervello.
I due approcci possibili sono fornire alle cellule una copia “sana” del gene o aumentare l’espressione della copia sana del gene che già è presente nelle cellule. Questo perché, come accade in molte malattie genetiche, solo una copia del gene è difettosa mentre l’altra funziona correttamente. Diverse aziende farmaceutiche stanno sviluppando potenziali farmaci per la Dravet e tra queste c’è Stoke Therapeutics, biotech statunitense che sta studiando diverse strategie di trattamento.
L’ APPROCCIO TANGO
Una di queste si basa su un approccio chiamato TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output), che è stato descritto in uno studio pubblicato su Nature Communications nel 2020. I ricercatori della biotech statunitense hanno progettato un oligonucleotide antisenso che si lega alla molecola di pre-RNA messaggero e aiuta i geni funzionanti a produrre più proteina. TANGO mira quindi a ripristinare la proteina mancante aumentandone la produzione da parte del gene sano.
Come dimostrato dallo studio preclinico condotto su topi modello per la Dravet, pubblicato su Brain Research, i ricercatori della University of Virginia School of Medicine hanno scoperto che un singolo trattamento con la terapia TANGO - piattaforma di ricerca di proprietà dell’azienda - ha ripristinato l’attività interneuronale. Questo si è tradotto in una diminuzione delle crisi epilettiche nei topi, un comportamento simile agli animali sani e un allungamento della vita. Questi risultati hanno permesso l’azienda di fare un ulteriore passo in avanti e procedere sulla sperimentazione clinica.
LO STUDIO CLINICO
A inizio dicembre 2021, in occasione del meeting annuale dell’American Epilepsy Society, sono stati presentati i risultati relativi allo studio clinico MONARCH di Fase I/II progettato per valutare la terapia sperimentale STK-001 basata sull’approccio TANGO. Si tratta di un trial in aperto, che si svolge negli Stati Uniti su bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e 18 anni con una diagnosi accertata di sindrome di Dravet e una mutazione genetica nel gene SCN1A. Gli obiettivi primari dello studio sono di valutare la sicurezza e la tollerabilità di STK-001, nonché di determinare la farmacocinetica della terapia. Lo studio ADMIRAL, anche questo di Fase I/II, ha parametri simili, ma viene portato avanti nel Regno Unito. I dati presentati a fine anno riguardano la somministrazione di STK-001 in dosi diverse su 22 pazienti: in tutte le coorti di pazienti sono state osservate riduzioni mediane dal 17% al 37% dal basale nella frequenza delle crisi convulsive dal giorno 29 al giorno 84 dopo aver ricevuto la terapia. STK-001 è ideato per affrontare le crisi epilettiche ma anche le comorbidità non convulsive e i dati raccolti confermano che il farmaco ha effetti sulla malattia.
PUNTARE ANCHE ALLA TERAPIA GENICA
Un’altra strategia terapeutica per la sindrome di Dravet è quella che sta sviluppando l’azienda Encoded Therapeutics. Si tratta di una terapia genica - denominata ETX101 - che è ancora in fase preclinica di studio e che utilizza un vettore adeno-associato (AAV) per veicolare un transgene che è in grado di aumentare l’espressione del gene SCN1A. ETX101 viene infusa per via intracerebroventricolare (ICV), considerata dai neurochirurghi una procedura standard e sicura per la somministrazione di farmaci, ciò permette che la terapia possa raggiungere le strutture cerebrali chiave per ciò che riguarda l’epilessia e gli aspetti cognitivi. I risultati ottenuti finora sui modelli animali sono incoraggianti: una riduzione delle crisi epilettiche e un aumento dell’aspettativa di vita.
La ricerca in questo settore, seppur agli albori, è circondata da un alone di speranza. Questo anche grazie ai risultati ottenuti dalla terapia genica e dalle terapie su RNA per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Nei prossimi anni il numero di terapie avanzate in fase di studio, sperimentazione e autorizzazione aumenterà vertiginosamente: l’obiettivo resta quello di portare in clinica una terapia efficace per diverse patologie genetiche, inclusa la sindrome di Dravet.
