Patisiran, la prima terapia basata su RNA interference approvata al mondo, è stata autorizzata da AIFA per il trattamento dei pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR)
In questo periodo storico che stiamo vivendo tutto sembra essere dominato o aver a che fare con i virus. Per cui non sorprende che alle radici della scoperta che ha prima permesso di sviluppare una metodologia e poi di derivare da essa un farmaco contro l’amiloidosi hATTR ci siano comunque i virus. Si perché il meccanismo dell’RNA interference (o interferenza a RNA), su cui si basa il funzionamento di patisiran (con il nome commerciale Onpattro), il farmaco sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals e approvato in Italia a inizio febbraio dall’AIFA per trattare i pazienti affetti da amiloidosi hATTR e con polineuropatia allo stadio 1 o 2, si sarebbe anticamente evoluto proprio per combattere le infezioni virali.
La scoperta del RNA interference
Si tratta di un’ipotesi di meccanismo molecolare che i due ricercatori ai quali si deve il merito di questa scoperta, Andrew Fire, professore di patologia e genetica presso la Stanford University School of Medicine, e Craig Mello, professore di medicina molecolare presso la Harvard University di Boston, hanno avanzato mentre studiavano il trasferimento dei geni nelle petunie. Ed è ancora più affascinante riflettere su come una strategia terapeutica così importante per i malati di amiloidosi sia stato scoperto vent’anni fa lavorando su modelli vegetali. Successivamente, Fire e Mello hanno perfezionato i loro esperimenti sui nematodi (un tipo di vermi) fino a comprendere più a fondo questo straordinario meccanismo. “L’RNA interference avviene nelle piante, negli animali e negli esseri umani. Il meccanismo è già ampiamente usato nella ricerca di base per studiare la funzione dei geni e può portare a nuove terapie”. Questo si legge nella motivazione che nel 2006 ha spinto l’Accademia di Stoccolma a conferire il Premio Nobel ai due ricercatori. Ma che cos’è di preciso il processo del RNA interference (RNAi) e come funziona?
Il principio alla base del processo è che se si introduce nella cellula un filamento di RNA esogeno questo può appaiarsi all’RNA messaggero (mRNA), la molecola attraverso cui viene codificata l’informazione genetica dal DNA alle proteine, scatenando i meccanismi di difesa cellulari che riconoscono un tale costrutto (a doppia elica di RNA) come estraneo e lo degradano. In questo modo, scegliendo la sequenza di mRNA target è possibile ottenere il silenziamento di alcuni geni codificanti per determinate proteine. E, ovviamente, si possono silenziare quei geni che, se mutati, causano specifiche patologie. In poche parole si tratta di un meccanismo molecolare, che deriva da un ancestrale sistema di difesa delle piante contro i virus, che funziona come un interruttore in grado di spegnere determinati geni. Nel caso delle piante infettate serve per inattivare i geni virali. Un meccanismo che funziona anche nelle cellule animale e che, una volta approfondito da ricercatori di tutto il mondo, ha dimostrato avere incredibili potenzialità terapeutiche che vanno dal cancro alle infezioni virali (quali epatiti o AIDS) fino alla degenerazione maculare e, appunto, all’amiloidosi.
Una strategia terapeutica per l’amiloidosi hATTR
Questa malattia rientra nella categoria dei disordini metabolici ed è contraddistinta dall’accumulo nei tessuti della sostanza amiloide. Contrariamente all’amiloidosi che insorge secondariamente a malattie infiammatorie tra cui l’artrite reumatoide o l’osteomielite, l’amiloidosi hATTR è una forma primaria a trasmissione autosomica dominante nella quale le mutazioni a danno del gene TTR sono responsabili della codifica di una forma mal ripiegata della proteina transtiretina, che si deposita nei tessuti formando delle fibrille composte dalla sostanza amiloide. L’amiloidosi è dunque una patologia sistemica le cui conseguenze colpiscono duramente organi di vitale rilievo quali i reni, il fegato, la milza e soprattutto il cuore, il sistema nervoso e l’apparato respiratorio. La più evidente e grave conseguenza della malattia è il prodursi di cardiomiopatie e polineuropatie ma in uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine, nel quale sono stati presentati i risultati dello studio clinico APOLLO, è stato dimostrato che patisiran, un farmaco il cui principio d’azione si basa proprio sulla metodologia dell’RNA interference, riesce ad arrestare la progressione della malattia in pazienti affetti da hATTR con polineuropatia allo stadio 1 o 2. Si tratta di un risultato di grande importanza perché, prima di patisiran, non esisteva nessun trattamento davvero efficace per rallentare o addirittura fermare l’evoluzione della patologia che, nei casi più severi con coinvolgimento renale o cardiaco, può condurre alla morte.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio
Le conclusioni dello studio APOLLO sono importanti anche per altri due motivi: il primo è che patisiran appare in grado di migliorare anche le manifestazioni cardiache della hATTR e il secondo è che questo nuovo farmaco - classificabile tra le terapie su RNA - ha pienamente soddisfatto i requisiti di sicurezza ed efficacia ottenendo l’ok nel 2018 prima da parte del FDA statunitense e poi dall’EMA, e adesso a seguire dall’AIFA. Un risultato straordinario che testimonia il valore di questo settore di ricerca, per nulla secondario rispetto a quello della terapia genica o dell’editing del genoma, e che già ha offerto una prospettiva terapeutica rivoluzionaria ai pazienti affetti da SMA.
