In un futuro non molto lontano la ricerca di farmaci destinati a una sola persona potrebbe richiedere meno tempo. Di recente è stata sviluppata una terapia ‘n-of-1’per un caso di atassia telangiectasia
Sono passati quasi quattro anni da quando su Osservatorio Terapie Avanzate abbiamo parlato di milasen: un farmaco su misura, progettato dal gruppo di ricerca guidato da Timothy Yu al Boston Children’s Hospital, per trattare una sola bambina affetta da malattia di Batten. L’approccio era basato sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), brevi molecole di DNA o RNA a singolo filamento che interagiscono con l’RNA messaggero per correggere gli effetti di quella specifica mutazione. Lo stesso team ha recentemente ideato un’altra terapia ‘n-of-1’, cioè specifica per una persona sola, per un bambino affetto da atassia telangiectasia. Non è ancora chiaro se il farmaco si rivelerà efficace, così come era stato per milasen, ma lo sviluppo di questi trattamenti personalizzati potrebbe in futuro cambiare l’approccio nei confronti delle malattie ultra-rare, anche se sono diversi gli ostacoli da superare.
Creare più rapidamente farmaci personalizzati, accelerando il processo di scoperta, sviluppo, approvazione e somministrazione, in modo da andare incontro alle necessità del paziente: la ricerca nel campo della medicina personalizzata è affascinante, ricca di sfide scientifiche ma anche di dubbi etici e problematiche relative allo sviluppo dei farmaci. Milasen è stata la luce in fondo ad un lungo tunnel fatto di studi e sperimentazioni. Infatti, i ricercatori del Boston Children’s Hospital sono stati in grado di sviluppare una terapia personalizzata e di somministrarla nell’arco di poco più di un anno dall’individuazione della mutazione genetica di Mila Makovec, bambina affetta da una forma di malattia di Batten per cui è stato progettato il primo farmaco n-of-1. Il sostegno economico per questa impresa è arrivato dalla Mila’s Foundation, una no profit creata appositamente dalla famiglia di Mila per la ricerca di una cura ad personam.
In risposta a questo episodio, sono nate diverse associazioni no profit con lo stesso scopo. Le malattie ultra-rare sono poco attrattive per le aziende farmaceutiche, ma questo non vuol dire che le persone che ne soffrono debbano essere lasciate al loro destino, specialmente se la scienza può trovare una soluzione. Un esempio è la N=1 Collaborative, il primo hub internazionale per lo sviluppo della medicina personalizzata per malattie rare, che vede nel suo comitato anche la mamma di Mila Makovec e il dott. Yu e che è supportato dalla Oligonucleotide Therapeutics Society N-of-1+ Taskforce e dalla Chan Zuckerberg Initiative. Il grande interesse verso queste ricerche ha spinto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense a pubblicare, già un paio di anni fa, una guida sul tema.
In uno studio pubblicato lo scorso luglio su Nature, lo stesso Timothy Yu e colleghi hanno sviluppato un altro farmaco su misura – sulla scia del lavoro fatto con milasen – per una bambina affetto da una malattia genetica rara che colpisce 1 su 40.000/100.000 nuovi nati, l’atassia telangiectasia (A-T). La patologia è una combinazione tra un'immunodeficienza combinata grave (che interessa in particolare la risposta immuno-umorale) e un'atassia cerebellare progressiva, ed è causata da mutazioni inattivanti nel gene ATM o, molto più raramente, nel gene MRE11. Il gene ATM codifica per un enzima coinvolto nella riparazione dei danni al DNA: la conseguente carenza della proteina causa gravi immunodeficienze e neurodegenerazione del cervelletto, la parte del cervello che controlla i movimenti. Non esistono farmaci che affrontino la causa alla base della malattia, sono pochi i trattamenti disponibili per tamponare i sintomi e ridotto il numero di ricerche di terapie avanzate, perché l'enzima è troppo grande per essere codificato nei vettori virali generalmente utilizzati nelle terapie geniche. Come per milasen, lo sviluppo di atipeksen - nome del farmaco n-of-1 per l’atassia telangiectasia - è stato supportato da un genitore con due figli affetti da A-T.
Come raccontato in una intervista recentemente pubblicata su STAT, sebbene i suoi due figli non avessero avuto la possibilità di ricevere i trattamenti per l'A-T, Brad Margus - fondatore e presidente dell'A-T Children's Project (ATCP), che si dedica alla ricerca di una terapia per la A-T attraverso la raccolta di fondi, l’ingaggio di scienziati e medici e la raccolta di dati sui pazienti - era ancora determinato a trovare trattamenti per le altre famiglie affette da A-T. Al momento dell’incontro con il dott. Yu aveva già compilato una banca dati di 235 casi, di cui sono stati poi analizzati i genomi completi. Grazie a queste informazioni, il gruppo di ricerca è stato in grado di eseguire analisi sistematiche per identificare le mutazioni genetiche dell’A-T e di valutare quali di queste sarebbero suscettibili a un trattamento con gli ASO. Un anno di lavoro ha portato a testare gli oligonucleotidi antisenso prodotti sulle cellule della piccola paziente per valutarne l’efficacia nel ripristinare la funzione dell’enzima difettoso: la bambina – dopo la prima somministrazione all’età di due anni - ha ricevuto la terapia per oltre tre anni. Milasen aveva mostrato risultati iniziali promettenti, ma la malattia era già troppo avanzata: Mila è deceduta all'età di dieci anni, tre anni dopo aver iniziato il trattamento. Yu spera che questa volta, avendo iniziato l'intervento terapeutico sulla bambina con A-T in un’età molto inferiore, l’impatto possa essere più significativo nel contrastare la progressione della malattia. L’articolo pubblicato su Nature riporta solo la tollerabilità del trattamento, quindi l'esito clinico è ancora sconosciuto e sarà oggetto di future pubblicazioni.
Quanti altri come Mila ci sono là fuori? Il ricercatore del Boston Children's Hospital sta ancora cercando una risposta. In un'intervista con Endpoints News, Timothy Yu ha suggerito che la strategia e la tecnologia utilizzate per il trattamento su misura di Mila potrebbero giovare a circa il 15% dei pazienti affetti da malattie genetiche recessive, stima riportata anche sullo studio pubblicato su Nature. Il documento illustra come individuare le mutazioni che interrompono il normale processo di splicing dell'RNA e come identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un farmaco simile a milasen, un oligonucleotide antisenso che è stato modellato sul farmaco nusinersen per l'atrofia muscolare spinale.
Benché lo studio sia incentrato sulla A-T, i passaggi effettuati potrebbero essere applicati ad altre malattie, anche se sono poche le mutazioni che potrebbero beneficiare di un approccio simile. Lo sviluppo di terapie personalizzate per malattie troppo rare per essere di interesse per le aziende farmaceutiche o biotech è una sfida, specialmente dal punto di vista economico e della sostenibilità.
