Uno studio clinico di Fase I condotto dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e dello Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer sta testando un vaccino per pazienti ad alto rischio
Alcuni mesi fa, il congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (ASCO) è stato il palco mondiale da cui sono stati annunciati i dati preliminari su un vaccino a mRNA per il tumore del pancreas. Poiché questo è uno dei più difficili tumori da sconfiggere, era prevedibile che la notizia facesse più volte il giro del mondo, disegnando scenari di trattamento futuri che, fino a qualche tempo fa, rientravano solo nel campo delle ipotesi. Ed è altrettanto facile da immaginare che quello messo a punto da BioNTech e Genentech potesse non essere l’unico prodotto a mRNA all’orizzonte. Infatti, sono stati da poco pubblicati sulla rivista Cancer Discovery i dati di un secondo candidato, ne abbiamo parlato con Livia Archibugi, gastroenterologa presso il Centro di Ricerca Clinica e Traslazionale sul Pancreas dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.
ADENOCARCINOMA DEL PANCREAS: OBIETTIVO KRAS
In questo periodo il filone dei vaccini a mRNA è al centro di una grande attenzione mediatica, visti anche i buoni risultati di uno studio di Fase III su un potenziale vaccino contro il melanoma. Ma nel caso dell’adenocarcinoma del pancreas la sfida è davvero ardua poiché questo è uno tra i tumori col più elevato indice di mortalità, anche dopo la rimozione chirurgica (la sopravvivenza a 5 anni supera appena il 10%). La radioterapia e la chemioterapia arrivano fino a un certo punto - sebbene l’anno scorso proprio all’ASCO siano stati presentati i risultati dello studio CASSANDRA che confermano l’ottima efficacia di uno schema chemioterapico messo a punto all’Ospedale San Raffaele di Milano. Quella di nuove opzioni di trattamento è un’urgenza che, attualmente, si proietta verso il settore dell’immunoterapia.
L’articolo pubblicato su Cancer Discovery, da un gruppo di studiosi del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e dello Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer, riporta i dati preliminari relativi a un nuovo vaccino a mRNA - mKRAS-VAX - che prende di mira 6 tra le più comuni mutazioni del gene KRAS, bersaglio ampiamente presente nell’adenocarcinoma duttale pancreatico. I dati provengono da uno studio clinico di Fase I, avviato nel 2022 negli Stati Uniti e ancora in fase di reclutamento, che prevede di arruolare un totale di 37 pazienti a rischio di sviluppare adenocarcinoma duttale pancreatico.
CONCENTRARSI SULLE POPOLAZIONI A RISCHIO DI TUMORE
“Un aspetto particolarmente interessante di questo studio riguarda la popolazione sulla quale è stato sperimentato il vaccino”, precisa la dottoressa Livia Archibugi, gastroenterologa presso il Centro di Ricerca Clinica e Traslazionale sul Pancreas dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. “Si tratta, infatti, di persone ad alto rischio di sviluppare un adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) per la presenza di una predisposizione ereditaria o familiare, nelle quali era inoltre già presente un’anomalia pancreatica identificabile agli esami di imaging, nella maggior parte dei casi una piccola cisti compatibile con una lesione precursore”. Non si tratta perciò di pazienti con un tumore del pancreas, ma di persone che, pur non avendo una diagnosi oncologica, presentano un rischio significativamente aumentato (tra il 5% ed il 40% circa) di sviluppare la malattia nel corso della vita.
“Questa è una popolazione interessante perché oggi disponiamo di programmi di sorveglianza dedicati, basati principalmente su risonanza magnetica ed eco-endoscopia, proprio con l’obiettivo di identificare precocemente eventuali lesioni precursori o tumori pancreatici in uno stadio iniziale”, prosegue Archibugi. “I dati provenienti dalle principali coorti internazionali di sorveglianza, compresa l’esperienza italiana, suggeriscono che questo approccio consenta di diagnosticare i tumori negli individui ad alto rischio in stadi più precoci rispetto a quanto avviene nella popolazione generale, con un possibile beneficio anche in termini di sopravvivenza”.
La sorveglianza, tuttavia, non è una soluzione perfetta: queste persone possono dover essere seguite per molti anni, talvolta per decenni, con esami di imaging ripetuti, e rimangono ancora alcune importanti aree di incertezza. “Non sappiamo sempre con quale intervallo ottimale effettuare i controlli nei diversi profili di rischio e, nonostante la sorveglianza, possono verificarsi i cosiddetti tumori intervallari”, chiarisce ancora. “Esiste inoltre un onere non trascurabile, sia in termini di risorse sanitarie sia di impatto psicologico per persone che, pur essendo sane, vivono per molti anni con la consapevolezza di avere un rischio aumentato di sviluppare un tumore”.
BUONA TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA INIZIALE PROMETTENTE
I partecipanti allo studio hanno ricevuto quattro dosi del vaccino rimanendo sotto stretta osservazione per le successive settimane e sono attualmente ancora in fase di monitoraggio. Nell’articolo apparso sulle pagine della rivista ufficiale dell’American Association for Cancer Research sono stati illustrati i dati relativi ai primi 20 pazienti inclusi e, poiché si tratta di una sperimentazione di Fase I, l’obiettivo principale era la sicurezza della nuova terapia. I ricercatori statunitensi volevano capire quale fossero la tollerabilità e la tossicità - intesa come numero di eventi avversi - del trattamento e hanno riscontrato solo effetti indesiderati di lieve o moderata entità, a conferma dell’ottimo profilo di tollerabilità del vaccino.
Inoltre, mKRAS-VAX è stato in grado di suscitare una risposta da parte delle cellule T specifiche per KRAS in 18 dei 20 partecipanti, pari al 90% del campione. Visto il ristretto campione di prova tale risultato non può essere considerato in termini assoluti, ma incoraggia a proseguire la sperimentazione, allargando ulteriormente la casistica di pazienti.
Guidati dalla professoressa Elizabeth Jaffee, esperta di lungo corso sul tumore del pancreas, e da Neeha Zaidi, della Johns Hopkins University di Baltimora, i ricercatori hanno eseguito approfondite analisi molecolari sui pazienti e hanno notato che il vaccino è stato in grado di attivare i linfociti T capaci i riconoscere le cellule con le mutazioni di KRAS e di distruggerle prima che potessero evolvere in tumore, restando attivi per un periodo di almeno due anni dopo la vaccinazione. Infine, in un periodo di follow-up di 16,5 mesi nessuno dei partecipanti ha sviluppato un adenocarcinoma pancreatico.
TROPPO PRESTO PER CANTARE VITTORIA
La ricerca scientifica sul versante del tumore pancreatico è sempre più attiva e promettente. All’ASCO di quest’anno sono stati presentati i dati su daraxonrasib, un farmaco capace di agire sulle mutazioni del gene KRAS, scatenando gli applausi di una ampia platea di oncologi da anni in attesa di un successo nella battaglia contro l’adenocarcinoma duttale del pancreas. Sebbene in fase più avanzata di mKRAS-Vax nella linea di sperimentazione, daraxonrasib non è ancora disponibile in Europa dove le principali possibilità terapeutiche disponibili includono la chirurgia, differenti combinazioni di chemioterapia, la radioterapia o alcuni trattamenti mirati a specifiche alterazioni molecolari.
Tuttavia, non bisogna correre troppo con l’immaginazione. Queste sono, di fatto, ricerche che ancora non si sono affacciate alla soglia della clinica. Soprattutto quelle sui vaccini a mRNA. “L’ipotesi di un vaccino di ‘intercettazione’ del tumore è particolarmente affascinante”, riprende Archibugi. “L’obiettivo non sarebbe, infatti, di trattare un tumore già costituito, ma di intervenire molto prima, quando esistono ancora cellule precancerose che possono essere riconosciute dal sistema immunitario. KRAS rappresenta da questo punto di vista un bersaglio particolarmente interessante, perché le sue mutazioni sono presenti nella grande maggioranza dei PDAC, ma sono già rilevabili anche nelle lesioni precursori”.
Il vaccino mKRAS-VAX è stato progettato proprio per stimolare una risposta immunitaria contro sei delle più comuni mutazioni di KRAS, tuttavia occorre interpretare i dati presentati con la massima cautela. “Siamo di fronte a uno studio di Fase I, con appena 20 partecipanti, il cui obiettivo principale è di valutare sicurezza e immunogenicità e non dimostrare l’efficacia nella prevenzione del tumore”, afferma Archibugi. “Il fatto che nessun partecipante abbia sviluppato un PDAC durante il follow-up è certamente interessante, ma non può ancora essere interpretato come una dimostrazione di efficacia preventiva. Per poter stabilire se la vaccinazione sia realmente in grado di ridurre l’incidenza del tumore saranno necessari studi più ampi, con un follow-up molto più lungo e, idealmente, un confronto con una popolazione non vaccinata”.
NUOVE STRATEGIE CHE DIMOSTRANO QUANTO LA RICERCA SIA VIVA
Tuttavia, il dato più importante di questo lavoro è proprio l’aver individuato una possibile nuova strategia per una popolazione nella quale esiste già un percorso di prevenzione, ma che presenta ancora importanti limiti. “Gli individui ad alto rischio per familiarità multipla o per la presenza di specifiche mutazioni germinali rappresentano una popolazione relativamente piccola, ma particolarmente interessante per la ricerca, perché conosciamo il loro rischio e possiamo seguirli nel tempo”, conclude Archibugi. “Questo crea una finestra di opportunità unica per sperimentare strategie di ‘cancer interception’, cioè interventi capaci di impedire che una lesione precancerosa progredisca fino a diventare un tumore invasivo. Per questo motivo credo che questi risultati, pur essendo ancora molto preliminari, meritino attenzione. Non siamo ancora di fronte a un vaccino in grado di prevenire il tumore del pancreas, ma stiamo iniziando a vedere concretamente la possibilità che, in futuro, alla sorveglianza radiologica degli individui ad alto rischio possano affiancarsi strategie preventive basate sull’immunoterapia”.
Se altri studi successivi riusciranno a dimostrare che una risposta immunitaria contro KRAS mutato è non soltanto duratura, ma anche capace di ridurre realmente la comparsa o la progressione delle lesioni precancerose e del PDAC, questo potrebbe rappresentare un cambiamento molto importante nel modo in cui affrontare il tumore del pancreas. Non aspettare che il tumore si manifesti, ma cercare di impedirgli di svilupparsi.
