RNA therapies: cosa sono e a cosa servono?

I risultati preliminari dello studio clinico di Fase I/II per trattare la malattia metabolica rara sono molto incoraggianti, con importanti benefici clinici ai pazienti 

L'mRNA è stato il protagonista indiscusso degli ultimi due anni, grazie all'ideazione dei vaccini contro il SARS-CoV-2, e lo sviluppo di nuovi farmaci a base di questa molecola è ora in piena espansione. La biotech Moderna Therapeutics, diventata famosa durante la pandemia da COVID-19, sta lavorando per applicare la tecnologia dell’mRNA anche alle malattie rare. Durante il Convegno sulle Terapie Avanzate, che si è tenuto a Londra lo scorso marzo, l’azienda ha presentato alcuni dati su mRNA-3927: un’innovativa terapia ideata per trattare l'acidemia propionica, una grave malattia metabolica rara. I primi risultati di uno studio clinico di Fase I/II mostrano importanti benefici clinici ai pazienti, riducendo gli eventi di decompensazione metabolica. 

L’ACIDEMIA PROPIONICA

L'acidemia propionica (AP) è una malattia metabolica rara e debilitante che nella maggior parte dei casi si manifesta nei primi giorni o settimane di vita. È caratterizzata da episodi potenzialmente letali di scompenso metabolico e disfunzione neurologica, inoltre può essere complicata da cardiomiopatia. L’AP colpisce da 1 su 20.000 a 1 su 250.000 nati vivi, a seconda delle diverse regioni del mondo, ed è causata dalla mancanza di un enzima chiamato propionil-CoA carbossilasi (PCC), responsabile della scomposizione di alcune proteine e acidi grassi nel nostro corpo. La mancanza di questo enzima, dovuta ad alterazioni nei geni PCCA e PCCB, porta all'accumulo di sostanze tossiche nel sangue e nei tessuti, causando danni al cervello e al sistema nervoso e sintomi come difficoltà alimentari, vomito, letargia, convulsioni e ritardo dello sviluppo.

La diagnosi precoce e l'intervento sono cruciali nella gestione della patologia e nella prevenzione di complicanze a lungo termine. Tuttavia, ad oggi, non esiste una terapia efficace contro questa malattia rara: le opzioni di trattamento sono limitate al controllo dei sintomi e ad una dieta povera di proteine, insieme all'assunzione di supplementi di certi nutrienti. Il trapianto di fegato rappresenta una possibilità che ha dimostrato di migliorare i risultati biochimici e clinici, ma è chiaro quanto sia necessario sviluppare nuove terapie che possano affrontare la causa sottostante della malattia.

LA TERAPIA A BASE DI mRNA

Ed è questo l’obiettivo che si è posto Moderna Therapeutics, che dopo essere riuscita a sviluppare un vaccino anti-COVID in meno di un anno, sta ora lavorando per applicare la tecnologia dell’mRNA su diversi fronti: dalle malattie infettive ai tumori, dalle cardiopatie alle malattie rare.

Al Convegno sulle Terapie Avanzate, tenutosi a Londra il mese scorso, Paolo Martini - Chief Scientific Officer (CSO) per le malattie rare di Moderna - ha illustrato il funzionamento della terapia sperimentale mRNA-3927, il cui obiettivo è di codificare per le due proteine che formano l'enzima carente nell’acidemia propionica, ovvero PCCA (AP di Tipo I) e PCCB (AP di Tipo II). “mRNA-3927 utilizza una molecola di RNA a singolo filamento, anziché a doppio filamento, che si è dimostrata meno immunogenica rispetto all'RNA a doppio filamento”, ha spiegato Martini. “In secondo luogo, l'mRNA è stato modificato chimicamente per migliorare la stabilità della molecole e ridurre la sua immunogenicità. Inoltre, la terapia è somministrata per via intravenosa direttamente nel fegato, il che riduce la probabilità di una risposta immunitaria sistemica.” 

Per indirizzare l’espressione dell’mRNA in un determinato organo, è possibile ricorrere all’utilizzo di microRNA specifici. Si tratta di piccole molecole di RNA che sono in grado di regolare l'espressione genica legandosi a specifici mRNA e influenzando la loro stabilità o traduzione in proteine. “In questo caso sono stati utilizzati microRNA che hanno permesso l’espressione dell’mRNA nel fegato ma non nella milza, dove ci sono molte cellule immunitarie”, ha proseguito Paolo Martini. “Inoltre, Moderna ha modificato i vettori lipidici – che trasportano l’RNA desiderato nelle cellule - per renderli idrolizzabili, ovvero facilmente degradabili quando entrano in contatto con il citoplasma cellulare, che è un ambiente acquoso". 

LO STUDIO CLINICO

La terapia mRNA-3927 è in sperimentazione con uno studio di Fase I/II che ha l’obiettivo di valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica della terapia e di individuare la dose ottimale. Lo studio è multicentrico, coinvolge 13 centri clinici tra Stati Uniti, Canada e Regno Unito, e prevede di arruolare 42 pazienti, sia pediatrici che adulti, che saranno divisi in 6 coorti per i diversi dosaggi. Il trattamento è somministrato tramite un’infusione endovenosa ogni due settimane per un periodo totale di 20 settimane. 

I primi risultati hanno mostrato importanti benefici clinici ai pazienti, riducendo gli eventi di decompensazione metabolica (EDM). Gli EDM sono una complicanza comune dell'AP e si riferiscono a episodi di squilibrio metabolico che possono portare a gravi conseguenze per la salute, tra cui coma, danni cerebrali e persino la morte. Pertanto, la riduzione della frequenza e della gravità degli EDM è un obiettivo critico per la valutazione delle terapie per questa patologia.

Gli enti regolatori hanno riconosciuto la riduzione degli EDM come endpoint primario per lo studio, il che significa che se mRNA-3927 continuerà a dimostrare una riduzione significativa degli EDM, ciò potrebbe essere considerato un successo clinico. “Ci sono pazienti che stanno ricevendo dosi da un anno e stanno ancora rispondendo alla terapia, che si è dimostrata sicura”, ha sottolineato Martini. Inoltre, tutti pazienti idonei hanno deciso di partecipare alla fase di estensione a lungo termine dello studio clinico, necessaria per valutare la durata del beneficio clinico e le potenzialità della terapia. 

UNO SGUARDO SUL FUTURO

A conclusione del suo discorso, il responsabile delle strategie di ricerca e sviluppo per le malattie rare di Moderna ha dichiarato che “l’mRNA rappresenta una prospettiva futura promettente. Può essere infatti utilizzato come terapia, poiché rappresenta un vettore perfetto per creare proteine e offre il vantaggio di avere un effetto dose-dipendente. Inoltre, non si integra nel DNA, pertanto non presenta problemi di sicurezza come alcuni dei vettori utilizzati nelle terapie geniche. In futuro, la sinergia tra le terapie geniche e l'RNA messaggero potrebbe diventare una realtà per molti i pazienti, senza rischi per la sicurezza. Alcuni pazienti non possono essere sottoposti a terapie geniche a causa di anticorpi preesistenti, e in questi casi l'RNA messaggero diventa un'alleato per i pazienti che non possono ricevere queste terapie.”