Sono stati recentemente presentati durante un congresso in Florida, i risultati clinici sull’utilizzo di nusinersen, ASO che agisce a livello dell’mRNA, dopo la terapia genica
Lo SMA Research & Clinical Care è un evento che permette a pazienti, caregiver, operatori sanitari e ricercatori di confrontarsi e condividere i risultati ottenuti. Durante l’evento, che si è svolto di recente a Orlando (Stati Uniti), l’azienda Biogen ha presentato i dati clinici preliminari dello studio Respond, che ha l’obiettivo di valutare il beneficio clinico e la sicurezza della somministrazione di nusinersen, una terapia che ha come bersaglio l’RNA, dopo il trattamento con la terapia genica per l’atrofia muscolare spinale. Onasemnogene abeparvovec (terapia genica nota anche con il nome commerciale Zolgensma) potrebbe, infatti, non essere in grado di agire in maniera ottimale su tutti i pazienti e questo si tradurrebbe in una progressione della malattia: l’assunzione di nusinersen andrebbe incontro alle esigenze cliniche di questi pazienti.
UNA TERAPIA AGISCE SUL GENE….
La terapia genica agisce sul difetto genetico alla base della malattia: nella maggior parte dei casi l’atrofia muscolare spinale (SMA) è causata da specifiche mutazioni a carico del gene SMN1 – che codifica per il Survival Motor Neuron (SMN) – e i pazienti hanno anche un numero variabile di copie del gene SMN2, che però produce una versione più corta della proteina SMN. Questo si riflette nella variabilità a livello di manifestazioni cliniche nella malattia.
Onasemnogene abeparvovec, la terapia genica one-shot approvata in Europa tre anni fa, ha rivoluzionato la storia clinica dei bambini con diagnosi di SMA di tipo 1 o diagnosi di SMA con al massimo tre copie del gene SMN2. Sono recenti le conferme sui risultati a lungo termine di questa terapia: lo studio clinico LT-001 - che ha coinvolto bambini sintomatici - ha permesso di raccogliere dati per oltre 15 anni (ed è tuttora in corso) e di confermare il mantenimento dei traguardi motori nei bambini trattati fino a 7,5 anni dalla somministrazione. I risultati preliminari dello studio LT-002 - in cui sono stati arruolati sia pazienti che non avevano ancora manifestato i sintomi della malattia che quelli sintomatici - sono stati anch’essi buoni: tutti e 18 i bambini coinvolti non hanno avuto necessità di ventilazione permanente e la funzione motoria è in miglioramento.
È stato però rilevato che non tutti i pazienti trattati ottengono una risposta ottimale al trattamento: proprio per questo motivo è stata valutata l’assunzione di un altro farmaco successivamente alla terapia genica, in questo caso nusinersen, per andare incontro ai bisogni insoddisfatti di questi pazienti.
… L’ALTRA SULL’mRNA
Le terapie su RNA rappresentano un altro approccio che nel trattamento della SMA ha portato risultati importanti. Due sono le terapie autorizzate in Europa che agiscono sull’mRNA: nusinersen (disponibile in Italia dal 2017) , che richiede un’infusione nel sistema nervoso centrale effettuata solo in centri specializzati, e risdiplam, approvata in Italia lo scorso anno e che viene assunta a casa sotto forma di sciroppo. Si tratta di due oligonucleotidi antisenso (ASO) che agiscono sullo splicing dell’mRNA, cioè quel meccanismo tramite il quale le informazioni vengono tradotte efficacemente dal DNA. Nel caso della SMA, questo passaggio avviene con delle “lacune”, perché il gene contiene dei difetti e non è possibile produrre la proteina corretta. I farmaci che agiscono su questo meccanismo permettono la produzione di proteine funzionali, anche se non complete, che vanno a tamponare i sintomi. I dati attualmente a disposizione confermano l’efficacia e la sicurezza di entrambe le terapie.
Come spiegato nel comunicato stampa, nusinersen - già approvata in più di 60 Paesi - è la terapia protagonista dello studio di Fase IV Respond, condotto per valutare gli esiti clinici e di sicurezza del trattamento con nusinersen in neonati e bambini piccoli con SMA che presentano un bisogno clinico non soddisfatto a seguito del trattamento con la terapia genica. Dai risultati intermedi di efficacia a 6 mesi, su 29 partecipanti trattati con nusinersen emerge che nella maggior parte dei pazienti si riscontrano miglioramenti della funzionalità motoria. Dopo una mediana di 230,5 giorni, gli eventi avversi gravi sono stati riportati in 13 partecipanti su 38 (34%). Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra gli eventi avversi gravi e la somministrazione di nusinersen, né tali eventi hanno portato al ritiro del paziente dallo studio. Inoltre, non sono stati individuati nuovi problemi di sicurezza nei partecipanti arruolati e trattati con nusinersen dopo la terapia genica onasemnogene abeparvovec.
"Ciò che stiamo realizzando è che la terapia genica potrebbe non riuscire a trattare tutti i motoneuroni, rendendo possibile la progressione della malattia”, sottolinea Crystal Proud, neurologo pediatrico presso il Children's Hospital of the King's Daughters. “Lo studio Respond ha quindi iniziato a caratterizzare le esigenze cliniche che permangono non soddisfatte in alcuni pazienti con SMA trattati con onasemnogene abeparvovec, i cui effetti clinici non hanno raggiunto le aspettative. Questi risultati preliminari offrono alla comunità i primi dati acquisiti da studi clinici che valutano il trattamento con nusinersen dopo onasemnogene abeparvovec e suggeriscono la possibilità di ottenere benefici aggiuntivi dalla terapia con nusinersen”.
