Nove bambini affetti da miopatia miotubulare legata all’X hanno avuto miglioramenti nella funzionalità neuromuscolare dopo essere stati sottoposti a terapia genica.

Negli ultimi mesi la terapia genica ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento di diverse malattie genetiche muscolari, tra cui il più recente successo con la miopatia centronucleare (o miopatia miotubulare, MTM) legata all’X. Si tratta di una malattia neuromuscolare ereditaria con una incidenza di 1 caso ogni 50.000 nati maschi, che alla nascita presentano debolezza, ipotonia e insufficienza respiratoria gravi. Non esiste un trattamento risolutivo e, nella maggior parte dei casi, il decorso è fatale nei primi 18 mesi di vita.

Una parte dei piccoli pazienti sopravvive più a lungo grazie all’intervento medico (pochi superano i 10 anni di vita). Le femmine sono di solito portatrici sane, anche se in alcuni casi presentano debolezza muscolare.

La MTM legata all’X è causata da un difetto nel gene MTM1 che codifica per una proteina, la miotubularina, coinvolta nello sviluppo e nel funzionamento dei muscoli scheletrici. A causa dei problemi muscolari, più dell’80% dei pazienti ha bisogno di supporti per la respirazione e la nutrizione.

Il trial clinico multicentrico in corso, attualmente in Fase I/II e sponsorizzato dalla Audentes Therapeutics, ha coinvolto 9 ragazzi di età compresa tra gli 8 mesi e i 6 anni con diagnosi di MTM legata all’X. L’azienda statunitense, leader nella produzione di terapie geniche basate su virus adeno-associati (AAV) per patologie neuromuscolari rare, ha sviluppato un AAV in grado di trasportare una copia funzionante del gene MTM1 nelle cellule muscolari dei piccoli pazienti. La terapia genica AT132 si basa sulla somministrazione mediante infusione endovenosa di migliaia di miliardi di particelle di virus, modificate per essere innocue per l’organismo e in grado di veicolare il “gene terapeutico”. Le biopsie muscolari, fatte a 48 settimane dall’infusione sui primi sei bambini sottoposti al trattamento, hanno mostrato una produzione di miotubularina in quantità pari all’85% di quella prodotta in condizioni normali e le fibre muscolari risultavano più grosse. I miglioramenti visibili sono stati notevoli: quattro possono sedersi, tre fanno qualche passo se aiutati, alcuni hanno iniziato a mangiare e vocalizzare suoni per la prima volta. I risultati, anche corredati da video, sono stati presentati al 22° Convegno dell’American Society of Gene&Cell Therapy (ASGCT) che si è tenuto tra fine aprile e inizio maggio a Washington. “Per quanto riguarda la funzione muscolare, i ragazzi sono passati dal nulla a qualcosa", ha dichiarato Perry Shieh, neurologo dell'Università della California e clinico responsabile dello studio. "Il tempo dirà quanto sarà quel qualcosa.” Le sperimentazioni precliniche su modelli animali sono a favore di un risultato a lungo termine.

Tre pazienti sono stati trattati con una dose maggiore e mostrano miglioramenti dopo soli 6 mesi, con cambiamenti più rapidi e maggiori anche a livello delle cellule muscolari. Tre pazienti hanno avuto gravi effetti collaterali che potrebbero essere collegati alla malattia, ma tutti curabili. Prima di richiedere l’autorizzazione da parte della statunitense Food and Drug Administration (FDA), Audentes Therapeutics ha intenzione di testare la terapia genica su altri pazienti. Nel frattempo, AT132 ha ricevuto la designazione di Regenerative Medicine and Advanced Therapy (RMAT), Rare Pediatric Disease, Fast Track e Orphan Drug della FDA e Priority Medicines (PRIME) e Orphan Drug dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).

Ma Audentes Therapeutics non si ferma alle terapie geniche per la MTM legata all’X: sta ampliando la sua ricerca clinica su potenziali terapie per la distrofia miotonica di tipo I e per la distrofia muscolare di Duchenne. Più nello specifico, per la distrofia miotonica di tipo I stanno sviluppando strategie basate sugli oligonucleotidi antisenso (ASO) per prevenire l’accumulo dell’RNA tossico della distrofia miotonica protein-chinasi, ripristinando il normale funzionamento cellulare. Nel caso della Duchenne, invece, si punta agli ASO che agiscono sull’RNA messaggero per indurre la produzione della proteina distrofina funzionale. La strategia innovativa sta nell’utilizzare virus adeno-associati per il trasporto degli ASO, tecnica che potrebbe essere più vantaggiosa rispetto a quelle attualmente utilizzate.

La ricerca nell’ambito delle malattie genetiche muscolari è in espansione su più fronti. Nel caso della distrofia muscolare di Duchenne, diversi studi clinici in corso con la terapie genica stanno dando risultati molto promettenti. “Vedere tali trattamenti aiutare finalmente i pazienti è surreale", afferma Louise Rodino-Klapac, che ha trascorso la sua carriera sviluppando strategie di terapia genica nel laboratorio della Ohio State University e del Nationwide Children's Hospital di Columbus.

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