I buoni risultati - in termini di sicurezza e tollerabilità - ottenuti negli studi clinici indicano una nuova via per cercare di contrastare malattie come la miastenia grave
Capita spesso che i cambiamenti ci travolgano con una rapidità tale da lasciarci interdetti e, riepilogando la storia delle terapie a base di cellule CAR-T, si ottiene una concreta prova di questa affermazione. Nell’arco di poco più di dieci anni il loro utilizzo è stato sdoganato contro alcune forme di leucemia, linfoma e mieloma e, oggi come mai in passato, la ricerca si affida a queste rivoluzionarie forme di trattamento per trovare soluzioni contro i tumori solidi. Nel frattempo segnali di lampante interesse giungono dal loro impiego contro certe malattie autoimmuni, come dimostra un articolo pubblicato a luglio sulla rivista Lancet Neurology che descrive un particolare tipo di CAR-T “a RNA” in sperimentazione contro la miastenia grave generalizzata.
MIASTENIA GRAVE: SERVONO NUOVI TRATTAMENTI
Tra le malattie autoimmuni la miastenia grave è una delle più debilitanti perché scatenata dalla produzione di autoanticorpi che si legano ai recettori muscolari dell’acetilcolina, generando così un’interruzione della trasmissione neuromuscolare che va a contrastare la funzionalità dei muscoli. Come risultato, i pazienti sono colti da un’improvvisa debolezza muscolare generalizzata. Solitamente i muscoli dell’eloquio, della deglutizione e della masticazione sono tra i primi ad essere coinvolti ma ad esser interessata è anche la muscolatura degli occhi e quella degli arti. Tra i farmaci usati per contrastare la miastenia grave vi sono gli anticolinesterasici, gli steroidi o i farmaci immunosopressori - in alcune situazioni si fa ricorso anche all’asportazione del timo o alla plasmaferesi. Nella maggior parte dei casi, però, questi trattamenti non garantiscono esiti soddisfacenti, per mancanza di efficacia o per il prodursi di fastidiosi effetti collaterali.
La necessità di sviluppare nuove terapie in grado di contrastare le manifestazioni della malattia senza suscitare effetti collaterali è particolarmente sentita e sta trovando nei protocolli di immunoterapia una possibile risposta, come evidenzia anche la recente approvazione da parte dell’AIFA del primo farmaco antagonista del recettore Fc neonatale (FcRn). Questo agisce riducendo la produzione degli autoanticorpi che causano la miastenia grave; ciononostante ancora non basta ad azzerarne la produzione ed è, pertanto, necessario ragionare su altre strategie che possano essere complementari alle terapie in uso e siano in grado di raggiungere un significativo livello di efficacia.
SCENDONO IN CAMPO LE CAR-T
Alcuni anni fa l’avvio di uno studio clinico di Fase I/II per il trattamento della miastenia grave aveva contribuito a portare sotto la lente d’ingrandimento il ruolo delle CAR-T e, oggi, la pubblicazione dei risultati di questo studio ne conferma l’ottimo potenziale. Serve, inoltre, ad aprire la strada a un possibile nuovo tipo di CAR-T, basate sull’RNA e non sul classico DNA.
MG-001 è, infatti, uno studio clinico prospettico non randomizzato disegnato per valutare la sicurezza e l’attività clinica di Descartes-08, che ha come obiettivo le cellule che esprimono l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). I ricercatori guidati dal prof. Volkan Granit, del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Miami (Stati Uniti), hanno diviso in due parti il trial che - come anticipato dall’articolo che quattro anni fa Osservatorio Terapie Avanzate aveva dedicato all’argomento - aveva come obiettivo primario la tollerabilità del farmaco: la prima parte (condotta su 3 pazienti) ha ricercato la massima dose tollerata (MTD), somministrando ai pazienti dosi crescenti del farmaco, mentre nella seconda (condotta su 11 pazienti) è stata valutata la sicurezza della MTD, stabilendo così la frequenza e il tipo di eventi avversi emersi nel corso del follow-up.
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi né è stata osservata l’insorgenza della sindrome da rilascio delle citochine, di neurotosscità o di casi di tossicità dose-limitante in nessuno dei 14 pazienti coinvolti. Questo risultato ha un enorme valore se si considera che la sicurezza delle CAR-T è uno dei fattori che maggiormente incidono sul loro sviluppo clinico.
I VANTAGGI DELLE CAR-T “A RNA”
Come rimarca in un commento dedicato alla tematica su Lancet Neurology il prof. Andreas Meisel del Dipartimento di Neurologia presso la Charité Universitaetsmedizin di Berlino: “l’elegante approccio basato su CAR-T a RNA utilizzato da questi ricercatori ha il vantaggio di rendere non necessaria la chemioterapia linfodepletiva, potenzialmente dannosa, per l’utilizzo delle cellule CAR-T”. Difatti, normalmente le CAR-T sono dirette contro il DNA e la loro somministrazione è preceduta da un ciclo di chemioterapia (a base di ciclofosfamide e fludarabina) per consentire una più efficiente espansione delle cellule ingegnerizzate e un aumento della loro efficacia.
Nel caso di Descartes-08 non solo questo passaggio potrebbe essere saltato ma lo studio ha confermato la fattibilità dell’approccio anche nel caso di pazienti già sottoposti a precedenti terapie immunosoppressive. La tollerabilità e la sicurezza della nuova potenziale terapia a base di CAR-T a RNA potrebbero addirittura rendere più agevole e meno stringente il protocollo di monitoraggio post-infusione che, attualmente, prevede una serrata sequenza di visite mediche ed esami di controllo. In aggiunta a ciò, la maggior parte dei pazienti inclusi nello studio - che erano stati già trattati con la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa, oppure di corticosteroidi o con altre forme di trattamento non in conflitto con i criteri di arruolamento - ha riportato dei miglioramenti in base ai risultati delle scale funzionali impiegate nello studio. Tali miglioramenti sembrano legati a una riduzione dei marcatori associati alla presenza delle plasmacellule che producono gli autoanticorpi, tuttavia la valutazione dell’efficacia di Descartes-08 sarà riservata a futuri e più ampi studi.
Allo stato attuale delle cose i risultati conseguiti costituiscono un valido motivo per proseguire gli studi: da una parte per evolvere e migliorare il processo produttivo di queste nuove terapie, rendendole più semplici da gestire e avvicinandole sempre più al letto del paziente, dall’altra perché le malattie autoimmuni potrebbero essere un terreno di valutazione ideale per questi trattamenti. “La miastenia grave può servire come modello di malattia per esplorare questo approccio terapeutico innovativo, il quale è anche di grande interesse per altre malattie neurologiche mediate da autoanticorpi, come l’encefalite autoimmune”, conclude Meisel nel suo commento lasciando intendere che questa nuova pagina delle terapie a base di cellule CAR-T sia tutta da scrivere.
