Il caso del trattamento di una paziente tedesca di 69 anni, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, accende un lume di speranza
La sindrome della persona rigida è una malattia autoimmune che causa ai malati una progressiva rigidità muscolare agli arti e al tronco, accompagnata da dolorosi spasmi muscolari. A rendere nota al grande pubblico questa rara condizione neurologica è stata la vicenda personale di Céline Dion, la cantante canadese universalmente riconosciuta per la colonna sonora del kolossal Titanic. La sindrome della persona rigida non ha una cura specifica ma il caso clinico di una paziente notevolmente migliorata dopo una terapia a base di cellule CAR-T ha provocato un rimbombo mediatico tale da attirare l’attenzione di numerose persone.
Il caso è stato recentemente riportato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), l’organo ufficiale della National Academy of Science statunitense, anche se la paziente ha ricevuto il trattamento presso l’Ospedale St. Joseph di Bochum, nella regione nord orientale della Germania. Da molti anni il team di ricercatori che l’ha seguita e ha pubblicato i risultati si occupa di malattie autoimmuni e della sindrome della persona rigida, la quale si stima possa colpire circa una persona ogni milione. Inoltre, come riportano gli stessi autori della pubblicazione, in un ampio numero di pazienti è stata riscontrata la presenza di anticorpi contro la decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD), deponendo così per una possibile origine autoimmune della malattia. Ed è questo tipo di patogenesi che ha indotto nei medici l’idea di poter ricorrere alle cellule CAR-T che hanno già mostrato la loro utilità contro malattie autoimmuni quali la sclerosi multipla, o il lupus eritematoso sistemico.
Finora, i pazienti con sindrome della persona rigida sono stati sottoposti a innumerevoli trattamenti - dalla somministrazione di immunoglobuline all’utilizzo di terapie plasmatiche, fino al ricorso ad agenti immunomodulanti - ma nessuno di questi si è rivelato una terapia realmente efficace per la malattia che, come racconta Céline Dion nel documentario sulla sua quotidianità con la patologia, pesa notevolmente sulla qualità di vita dei pazienti, spesso costringendoli a isolarsi per il timore dei rumori o della confusione che potrebbero scatenare spasmi muscolari e crisi di dolore. All’inizio del suo percorso diagnostico la sessantanovenne tedesca (da dieci anni affetta da sindrome della persona rigida) aveva cominciato ad avvertire una certa rigidità, seguita da perdita del controllo degli arti e un aumento del rischio di cadute. Nel giro di poco tempo la donna era dovuta ricorrere al deambulatore per potersi spostare, un’operazione che riusciva a fare con molta lentezza e fra mille dolori. Le analisi sul siero e nel liquido cerebrospinale avevano evidenziato un elevato titolo di GAD65, gli anticorpi che, interferendo con uno specifico neurotrasmettitore, inficiano il buon funzionamento dei motoneuroni suscitando i sintomi tipici della patologia. La paziente era stata subito trattata con farmaci immunoterapici ma, negli anni, le sue condizioni avevano continuato a peggiorare.
Una nuova cura sperimentale le è stata proposta da un team di ricercatori dell’Università di Jena (Germania) - guidati dal professor Ralf Gold e in collaborazione con l’azienda biofarmaceutica Kyverna Therapeutics – che ha messo a punto una versione di CAR-T diretta contro l’antigene CD-19, solitamente presente sulla superficie delle cellule di molte neoplasie maligne emato-oncologiche, espresso dalle cellule B della paziente. Dopo il prelievo dei linfociti T, e in attesa di ricevere il trattamento personalizzato, la donna è stata sottoposta a una terapia linfodepletiva, trattamento che serve a creare un ambiente ottimale per l’attecchimento dei linfociti T ingegnerizzati.
Dopo l’infusione delle CAR-T è stato possibile notare un cambiamento nella composizione delle popolazioni linfocitarie: segno che le cellule T modificate avevano attecchito e si stavano espandendo. Nel giro di alcune settimane il titolo degli anticorpi anti-GAD65 è precipitato, passando da 1:3200 a 1:320 e, parallelamente, le condizioni della paziente sono migliorate: la rigidità muscolare si è ridotta come pure la stanchezza generale, ma il risultato più eclatante è giunto dal test del cammino sui 5,5 metri che ha fatto registrare un aumento della velocità media. Nell’arco di un paio di mesi la donna è passata dalla possibilità di camminare per poche decine di metri con il deambulatore a quella di camminare per alcuni chilometri in autonomia. Infine, va sottolineato l’aspetto legato alla sicurezza del trattamento che non ha prodotto effetti collaterali significativi: la sindrome da rilascio delle citochine che si è manifestata subito dopo la somministrazione delle CAR-T è stata di grado 2 - un livello non particolarmente grave, che i medici hanno gestito senza grandi preoccupazioni.
Ovviamente, non bisogna cedere al facile pensiero che una rondine faccia primavera e che, di conseguenza, stia arrivando una terapia per la sindrome della persona rigida. Si tratta di un singolo “case study” con una terapia sperimentale e occorre attendere di avere più dati a disposizione, soprattutto sul versante della sicurezza. I ricercatori stanno ancora cercando di capire se le CAR-T somministrate abbiano preso di mira tutte le cellule B o solo una sottopopolazione. Di certo, l’aver colpito duramente tutte le cellule B ha permesso alle CAR-T di attecchire meglio e ripopolare il midollo osseo, ma sono necessari studi approfonditi per capire quanto a lungo dureranno le nuove cellule. Infine, dovrà essere avviato uno - o più - studio clinico per valutare la sicurezza e l’eventuale efficacia del trattamento dovrà su un certo numero di pazienti.
Tuttavia, la sindrome della persona rigida va ad aggiungersi all’elenco di malattie autoimmuni - comprendente lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla e miastenia grave - contro cui le CAR-T stanno producendo effetti significativi, a conferma delle potenzialità validità di queste rivoluzionarie, e sempre più versatili, terapie. Rispetto ai tumori onco-ematologici, per cui le CAR-T sono nate e hanno ricevuto le prime autorizzazioni, le malattie autoimmuni sono molto più diffuse (sebbene con entità variabile da un paziente all’altro) tra la popolazione mondiale perciò la disponibilità di una innovativa terapia ad elevata efficacia, e che non richieda una somministrazione cronica, potrebbe nei prossimi anni fare la differenza. Non solo per Céline Dion ma per un elevatissimo numero di persone.
