Un algoritmo di apprendimento automatico analizza vaste reti di geni e predice quali pazienti avranno più probabilità di beneficiare dei nuovi farmaci immunoterapici contro il cancro
L’immunoterapia è stata una rivoluzione nella cura dei tumori, ma solo per “pochi”. Il 30% dei pazienti con tumore solido ha benefici duraturi, ma nella maggioranza dei casi la risposta è modesta o addirittura assente. I ricercatori della Pohang University of Science and Technology in Corea del Sud hanno messo a punto un’intelligenza artificiale (AI) basata sul “machine learning” che predice la risposta all’immunoterapia nei pazienti con tumore gastrico, alla vescica o con melanoma. Il team ha analizzato i dati di oltre 700 pazienti per selezionare ampi network di geni che si esprimono in maniera diversa nei soggetti responder: una nuova classe di “biomarcatori” che predicono la risposta alla terapia. Lo studio è stato pubblicato a luglio su Nature Communications.
LA RIVOLUZIONE DELL’IMMUNOTERAPIA
Sono passati poco più di dieci anni dall’autorizzazione del primo farmaco immunoterapico della storia, ipilumab. Da allora, sempre più pazienti hanno potuto beneficiare di questa nuova opzione terapeutica, che sfrutta il sistema immunitario per combattere il cancro. L’immunoterapia agisce sui cosiddetti “checkpoint immunitari”, molecole che hanno il compito di spegnere la risposta immunitaria quando è troppo forte e potrebbe danneggiare i nostri organi o tessuti. Il tumore sfrutta a suo vantaggio questo “freno di sicurezza” per congelare le difese immunitarie del suo ospite. I farmaci come ipilumab sono disegnati per bloccare l’interazione delle molecole checkpoint con le proteine tumorali, e ripristinare quindi la naturale funzione delle cellule immunitarie.
L’immunoterapia in vari casi ha sostituito, o comunque si è affiancata, alla chemioterapia e alla radioterapia, rispetto alle quali provoca meno effetti collaterali perché è più specifica e agisce esclusivamente sulle cellule tumorali. Ma un grosso punto debole dei nuovi agenti immunoterapici è che sono efficaci solo su una minoranza dei pazienti con tumori solidi, circa il 30%.
I BIOMARCATORI
I tumori, infatti, non sono tutti uguali: possono essere “caldi” o “freddi”. I primi hanno molte cellule immunitarie infiltranti, i secondi, invece, impediscono l’accesso dei linfociti e degli altri globuli bianchi. I tumori caldi sono quindi i più sensibili agli inibitori dei checkpoint. Nei tumori freddi, al contrario, le cellule immunitarie non infiltrano la massa tumorale, e in mancanza di linfociti è difficile provocare una risposta con l’immunoterapia.
I tumori responder sono anche quelli che esprimono la proteina bersaglio del farmaco, in altre parole quelli su cui il farmaco può svolgere la sua azione. Gli inibitori dei checkpoint, inoltre, sembrano avere una efficacia maggiore su tumori che hanno un “carico mutazionale” elevato (dall’inglese tumor mutational burden, TMB). Questo parametro indica il numero di mutazioni genetiche del tumore, ovvero di proteine mutate che questo presenta sulla sua superficie e che lo rendono riconoscibile dal sistema immunitario.
Tutti questi si chiamano anche “biomarcatori” e permettono di fare alcune previsioni, ma in maniera ancora parziale. Si stima che tutti insieme contribuiscono a spiegare solo il 60% delle risposte agli inibitori dei checkpoint immunitari. Esistono quindi fattori che ancora non conosciamo, che probabilmente ci aiuterebbero a spiegare il restante 40%.
MACHINE LEARNING, IMPARARE CON L’ESPERIENZA
Predire la risposta di un paziente ai farmaci è una delle sfide più grandi della medicina di precisione ed è anche uno dei maggiori campi di applicazione dell’intelligenza artificiale nella ricerca clinica. Gli scienziati della Pohang University of Science and Technology (POSTECH) in Corea del Sud hanno realizzato proprio un algoritmo che predice la risposta dei pazienti oncologici all’immunoterapia.
Il sistema è basato sul “machine learning”, o apprendimento automatico, ovvero impara e migliora le performance con l’esperienza, in base agli esempi che ha a disposizione. L’algoritmo impara ad abbinare centinaia di dati che gli vengono forniti in input, in questo caso profili di espressione genica, con la risposta alla terapia, registrata nella cartella clinica del paziente. Dopo un periodo di “allenamento”, l’AI è in grado di estrapolare schemi ripetuti, generalizzare i processi e infine fare previsioni su dati mai visti prima.
RETI DI GENI E FENOTIPI COMPLESSI
I ricercatori hanno studiato, in particolare, la composizione dei network genetici, ossia moduli di centinaia o migliaia di geni che si esprimono in modo coordinato per produrre un certo fenotipo. Un campo di ricerca, la biologia dei sistemi, che permette di studiare fenomeni complessi e malattie multifattoriali, come il cancro, che emergono dall’interazione tra centinaia o migliaia di geni. Gli scienziati della POSTECH avevano usato questo metodo in precedenza, per predire la risposta a diversi farmaci chemioterapici. Ma ora sono riusciti a validare il sistema anche per l’immunoterapia.
Hanno dato in pasto all’AI i dati sull’espressione genica di oltre 700 pazienti che avevano un tumore alla vescica o allo stomaco o un melanoma e che erano stati curati con l’immunoterapia. L’algoritmo è stato in grado di predire correttamente la risposta dei pazienti alle cure, con indicazioni specifiche per ogni tipo di tumore.
VERSO UNA MEDICINA DI PRECISIONE
Predizioni che sono state più accurate rispetto a quelle impostate sui metodi tradizionali, che si basano “solo” sull’espressione di singoli geni, come quelli che codificano per le proteine bersaglio dei farmaci. Il nuovo sistema, invece, analizza anche tutte le vie biologiche annesse e i geni fisicamente vicini che appartengono allo stesso network. Se usato in combinazione con un altro biomarcatore come il Tumor Mutational Burden, aumenta in maniera significativa il suo valore predittivo.
Uno sguardo di più ampio respiro, dunque, che secondo i ricercatori potrebbe aiutare a sapere quali pazienti avranno benefici dall’immunoterapia, prima ancora di somministrare il farmaco. Questi metodi di predizione basati sull’intelligenza artificiale sono strumenti efficaci al servizio di una nuova medicina di precisione, che avrà un ruolo sempre più importante nella gestione del paziente e della malattia personalizzata.
