Il farmaco si basa su una strategia di RNA interference in grado di ridurre i livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, causa degli attacchi della malattia.
Due anni e mezzo dopo aver ricevuto la designazione di terapia innovativa (Breakthrough Therapy) dalla Food and Drug Administration (FDA), givosiran, un farmaco basato sull’RNAi (RNA interference) sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals, ha attenuto l’approvazione da parte dello stesso ente regolatorio statunitense. È indicato per il trattamento di pazienti adulti con porfiria epatica acuta, una malattia metabolica ereditaria, che porta all'accumulo di molecole tossiche dette porfirine, che si formano lungo la via di produzione dell’eme (complesso chimico che si trova nell’emoglobina e permette ai globuli rossi di legare l’ossigeno).
Il silenziamento genico
Givlaari, questo il nome commerciale della terapia, si basa sulla tecnologia di silenziamento genico RNAi ed è il secondo prodotto di questa categoria ad arrivare sul mercato dopo patisiran (Onpattro), altra terapia sviluppata da Alnylam contro l’amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina (hATTR) con polineuropatia. In entrambi i casi la tecnologia RNAi sfrutta piccole molecole di RNA (RNAi), in grado di silenziare l’RNA messaggero (mRNA) e impedire l’espressione genica, bloccando così la produzione della proteina bersaglio. Nel caso di givosiran, il piccolo RNAi provoca la degradazione dell'mRNA dell'acido amminolevulinico sintasi 1 (ALAS1) epatico, riducendone i livelli elevati nel fegato. In questo modo viene ridotta anche la formazione – e portata a livelli nella norma – di due intermedi neurotossici dell’eme – l'acido aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG) – associati ad attacchi e altre manifestazioni patologiche nella porfiria epatica acuta. Patisiran invece agisce bloccando la sintesi si transtiretina, una proteina prodotta principalmente nel fegato che normalmente svolge attività di trasportatore della vitamina A.
La malattia di van Gogh
La porfiria epatica acuta – di cui si pensa fosse affetto anche Vincent van Gogh – è una delle otto malattie che rientrano sotto il nome generico di porfirie. Ognuna è dovuta a un difetto genico differente, di uno degli enzimi coinvolti nella via biochimica di produzione dell’eme. Queste proteine difettose sono meno funzionali e possono rallentare la via metabolica dell’eme causando un accumulo, in diversi organi, delle sostanze a monte del processo (porfirine), che dovrebbero essere ulteriormente elaborate, ma che restano in circolo provocando danni (come l’ALA e il PBG appunto). Nel caso della porfiria epatica acuta “questo accumulo può causare attacchi acuti, che possono portare a forti dolori e paralisi, insufficienza respiratoria, convulsioni e cambiamenti dello stato mentale. Si verificano improvvisamente e possono causare danni neurologici permanenti e morte”, afferma Richard Pazdur, direttore del Centro di eccellenza oncologico della FDA e direttore ad interim dell'Office of Oncologic Diseases nel Centro per la valutazione e la ricerca di farmaci della FDA. “Le opzioni di trattamento disponibili finora fornivano solo un parziale sollievo dal dolore intenso e incessante che caratterizza questi attacchi. Givosiran invece permette di trattare la porfiria epatica acuta contribuendo a ridurre il numero di attacchi che stravolgono la vita dei pazienti”.
Riduzione del 70% degli attacchi
L’approvazione di givosiran si basa sui risultati dello studio clinico di fase 3 ENVISION, un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 94 pazienti con porfiria epatica acuta in 36 centri di 18 Paesi. I partecipanti al trial hanno ricevuto iniezioni sottocutanee una volta al mese di givosiran 2,5 mg/kg, o di placebo, per un periodo di 6 mesi. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di attacchi di porfiria che richiedevano ricoveri, visite sanitarie urgenti o somministrazione endovenosa di emina a casa. I tassi medi di attacchi, in un periodo di 6 mesi, sono stati 1,9 per i pazienti trattati con givosiran e 6,5 per quelli trattati con placebo. In media, i pazienti che hanno ricevuto il farmaco sperimentale hanno manifestato il 70% in meno di attacchi di porfiria, rispetto al gruppo di controllo trattato con placebo. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (27%) e reazioni al sito di iniezione (25%).
Una strategia da Nobel
L' RNA interference è un processo di silenziamento genico che rappresenta una delle frontiere più promettenti e in rapido progresso nel campo della biomedicina e dello sviluppo di farmaci innovativi. La sua scoperta fu annunciata come “un'importante scoperta scientifica che si verifica una volta ogni dieci anni circa” e fu premiata con il premio Nobel per la fisiologia o la medicina del 2006.
