Pubblicati su Nature Medicine i risultati dello studio di Fase I condotto con la terapia AB-1002: nessun evento avverso grave e buoni i dati di efficacia nei pazienti con scompenso non ischemico
A più di un anno dalla presentazione dei risultati preliminari al Congresso Annuale dell’American Heart Association (AHA), ora lo studio clinico di Fase I sulla terapia genica sperimentale AB-1002 – sviluppata da AskBio del gruppo Bayer - per lo scompenso cardiaco è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Medicine. I dati confermano quanto già anticipato nel 2024: nessun evento avverso grave correlato al trattamento e segnali di efficacia clinicamente rilevanti nei pazienti con scompenso cardiaco non ischemico. Condotto negli Stati Uniti, lo studio apre la strada a una sperimentazione di Fase II che coinvolgerà un numero maggiore di pazienti per valutare in modo più approfondito l’efficacia e la durabilità della risposta al trattamento.
COME FUNZIONA AB-1002
AB-1002 è una terapia genica sperimentale basata su un virus adeno-associato (AAV), un vettore virale non patogeno comunemente utilizzato per il trasporto di materiale genetico terapeutico. Nel caso di AB-1002, il vettore è stato ingegnerizzato per presentare un marcato tropismo cardiaco, ovvero la capacità di infettare preferenzialmente le cellule del cuore. Al suo interno trasporta un gene che codifica per la proteina inibitore-1 in forma costitutivamente attiva (I-1c), che blocca l’attività della fosfatasi 1 (PP1), enzima chiave nel controllo del calcio intracellulare e della contrattilità cardiaca.
Nei pazienti con scompenso cardiaco – circa 64 milioni nel mondo e 600.000 solo in Italia – l’attività di PP1 risulta aumentata, contribuendo alla disfunzione contrattile caratteristica della malattia. L’espressione di I-1c mira quindi a ridurre l’attività di PP1, favorendo una migliore omeostasi del calcio e il recupero della funzionalità cardiaca.
DAI PRIMI TENTATIVI AI VETTORI CARDIOTROPICI
I primi tentativi di applicare la terapia genica allo scompenso cardiaco risalgono agli anni Duemila, con studi come il CUPID trial, che utilizzava un AAV di prima generazione per trasdurre il gene SERCA2a, un enzima chiave nella regolazione del calcio nel muscolo cardiaco. Pur mostrando prove di principio incoraggianti, questi studi non hanno raggiunto gli endpoint clinici attesi, principalmente a causa del limitato tropismo verso il cuore: le particelle virali tendevano a distribuire il gene in modo non specifico, raggiungendo solo una minima percentuale di cellule miocardiche.
Negli ultimi anni, l’ingegnerizzazione del capside virale – l’involucro proteico che custodisce il genoma virale – ha permesso di sviluppare AAV di nuova generazione con elevata specificità per il cuore. Questi vettori “cardiotropici” garantiscono un’efficiente trasduzione a dosi contenute, limitando la distribuzione in altri organi e permettendo la somministrazione intracoronarica senza necessità di immunosoppressione.
DISEGNO DELLO STUDIO DI FASE I
Il trial di Fase I è stato condotto in quattro diversi centri clinici degli Stati Uniti e ha coinvolto undici pazienti – nove uomini e due donne – con cardiomiopatia non ischemica e insufficienza cardiaca di classe III NYHA (New York Heart Association), che indica sintomi marcati come affaticamento o dispnea durante le attività quotidiane, pur senza sintomi a riposo. Tutti presentavano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) compresa tra il 15% e il 35%, indicativa di ridotta capacità contrattile.
Ciascun paziente ha ricevuto una singola infusione intracoronarica di AB-1002: sei pazienti con dose bassa (3,25×1013 genomi virali) e cinque con dose alta (1,08×1014 genomi virali), seguiti per 12 mesi. Non è stato osservato alcun effetto collaterale grave associato alla terapia; l’unico decesso registrato durante lo studio non era correlato al trattamento. Gli eventi avversi osservati sono stati per lo più lievi o moderati, con occasionali aumenti transitori degli enzimi epatici, più frequenti nel gruppo a dose più alta.
RISULTATI CLINICI
A sei e dodici mesi dal trattamento, i pazienti hanno mostrato stabilizzazione o miglioramento di diversi parametri clinici e funzionali. La classe NYHA si è stabilizzata o migliorata, così come la capacità di esercizio misurata con il test dei sei minuti di cammino (la distanza che il paziente è in grado di percorrere, camminando il più velocemente possibile, in 6 minuti), e la frazione di eiezione ventricolare sinistra, indicativa dell’efficienza del cuore nel pompare il sangue.
Anche la qualità di vita è risultata stabile o migliorata, valutata con i questionari specifici MLHFQ e KCCQ, che misurano l’impatto dei sintomi dello scompenso sul benessere fisico, emotivo e sociale dei pazienti. Il consumo di ossigeno di picco (pVO2) – una misura della capacità di cuore e polmoni di fornire ossigeno ai muscoli durante l’esercizio fisico – ha mostrato maggiore variabilità: miglioramento o stabilizzazione nel gruppo a dose bassa, mentre nel gruppo ad alta dose si è osservata una riduzione, probabilmente dovuta alle differenze nelle caratteristiche basali dei pazienti e alla piccola dimensione del campione.
VERSO LA FASE II
Nel complesso, i risultati suggeriscono che AB-1002 è sicura e potenzialmente efficace nel migliorare funzione cardiaca e qualità di vita nei pazienti con scompenso non ischemico. Sulla base di questi dati, AskBio ha avviato lo studio di Fase II GenePHIT, un trial randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, che sarà condotto in oltre 100 centri clinici tra Stati Uniti, Canada, Europa e Regno Unito. L’obiettivo è valutare in modo più ampio sicurezza ed efficacia della singola somministrazione intracoronarica di AB-1002.
Se confermati, i risultati di GenePHIT potrebbero rappresentare un importante nuovo passo verso la prima terapia genica per una patologia cardiovascolare comune, aprendo la strada a strategie mirate alla correzione dei meccanismi molecolari alla base dello scompenso cardiaco, piuttosto che al solo controllo dei sintomi.
