Permane il ricordo della sua passione scientifica, della capacità visionaria e del coraggio nel dare uno sbocco a ricerche innovative, definendo un modello per lo sviluppo delle terapie avanzate
Il prologo dell’Enrico V di William Shakespeare si apre con l’invocazione di una “Musa di fuoco” che ispiri la narrazione, elevandola “al più fulgido cielo dell’immaginazione”. Di frequente nella letteratura si avverte il bisogno di qualcuno che guidi la penna verso il componimento di versi sublimi e la stessa urgenza si ritrova in ambiti tecnologici e scientifici: personaggi come Steve Jobs o Elon Musk sono considerati visionari, specie dalle nuove generazioni di ingegneri e ricercatori. Tuttavia, vi sono figure che non impongono la loro visione agli altri, bensì la condividono coinvolgendo quelli intorno a loro in un’opera di squadra che non si concretizza in un marchio di prestigio ma diventa una vocazione. Essi sanno tirare fuori il meglio dalle persone, rendendole parte integrante di un progetto e facendolo sentire come proprio anche agli altri. Claudio Bordignon era un genio di questa pasta.
UN PIONIERE DELLA TERAPIA GENICA
Si è spento nella riservatezza uno dei pionieri delle terapie avanzate, che ha fornito un inestimabile contributo alla nascita della prima terapia genica ex vivo. Stiamo parlando di Strimvelis e dell’immunodeficienza da deficit dell’enzima adenosina-deaminasi (ADA-SCID), malattia ultrarara - ogni anno provoca poche decine di nuove diagnosi in tutta Europa - meglio conosciuta come “sindrome dei bambini bolla” perché chi ne è affetto nasce senza la protezione del sistema immunitario contro malattie e infezioni: di conseguenza, persino un banale raffreddore può rivelarsi fatale. Negli anni Settanta, David Vetter fu il più noto paziente con ADA-SCID e visse tutta la sua vita all’interno di una bolla di cellophane che lo teneva isolato dal mondo (Osservatorio Terapie Avanzate ha raccontato la sua storia nella puntata dedicata alla terapia genica del podcast “Reshape – un viaggio nella medicina del futuro” ).
Se oggi esiste una terapia genica che permette ai bambini come David di vivere una vita normale e sperimentare il contatto fisico con familiari e amici, parte del merito spetta a Claudio Bordignon. Già all’inizio degli anni Ottanta i ricercatori si chiedevano se fosse possibile correggere il gene associato alla malattia utilizzando un vettore adeguatamente progettato per trasportare i geni dentro le cellule. Fu un biologo statunitense, Richard Mulligan, a selezionare un potenziale vettore virale e, nel 1986, William F. Anderson e Michael Blaese al National Institute of Health di Bethesda realizzarono un protocollo che sfruttava tale vettore per introdurre il gene ADA nelle cellule dei bambini malati. Però quando sottoposero la loro proposta al Comitato consultivo per il DNA ricombinante (RAC), che vigliava su questo tipo di ricerche, fu respinta per mancanza di dati a supporto della fattibilità e dell’efficacia.
Più o meno in quegli stessi anni Bordignon aveva lasciato l’Istituto Mario Negri di Milano e si trovava negli Stati Uniti per proseguire la sua attività di ricerca, prima all’Università di New York a Buffalo e poi allo Sloan Kettering Cancer Center di New York. Bordignon si era perfezionato nella coltivazione in vitro di cellule del midollo osseo e aveva da poco firmato un lavoro su Science riguardante il rigetto nei casi di trapianto di midollo; perciò era riuscito a procurarsi un incontro col suo capo, Richard O’Reilly, con cui discutere i dati ottenuti. In quell’occasione notò un documento di Anderson e, mosso dalla curiosità e dall’interesse per la novità scientifica, insistette per essere messo a parte del progetto. Partecipò attivamente ai tentativi di usare i vettori retrovirali per correggere la carenza di adenosina-deaminasi (ADA), contribuendo a mettere a punto un modello animale aggiornato della malattia. Inoltre, riuscì a trasferire il gene dell’ADA nelle cellule del midollo osseo di un paziente affetto da carenza dell’enzima, pubblicando i risultati della procedura nel 1989.
In quel periodo Bordignon si dava molto da fare per illustrare a colleghi e medici le basi di questa tecnologia e, grazie a tale opera di condivisione, entrò in contatto con il prof. Luigi Notarangelo, dell’Università di Brescia, che aveva in cura un piccolo paziente: Giuliano. Nel tentativo di realizzare una terapia, Bordignon e il suo team decisero di trapiantare i linfociti di Giuliano (nei quali era già stato trasferito il gene dell’ADA) nei topi modello SCID, affetti da una grave forma di immunodeficienza e, così, valutare se fossero o meno in grado di proliferare e svolgere la propria azione. Tutto ciò richiese l’avvio di nuove collaborazioni e permise di raccogliere informazioni sostanziali sulla procedura. Nel 1990, Bordignon effettuò di nuovo l’esperimento con vettore virale ulteriormente aggiornato, replicando il successo nei topi SCID e ulteriori dati che stupirono gli stessi Anderson e Blaese, i quali gli chiesero di condividerli con il RAC che, successivamente, espresse parere favorevole alla somministrazione della terapia genica.
Tuttavia, prima che la fase traslazionale della terapia genica potesse essere avviata in Italia, Bordignon dovette superare le resistenze di chi, per pregiudizio o per ignoranza, voleva fermare l’iter della sperimentazione clinica senza averne compreso i termini. Nel 1991, dopo le rassicurazioni che il “trapianto di geni” avrebbe interessato solo le cellule somatiche e non quelle germinali e che non c’erano rischi di “manipolare l’uomo”, arrivò il via libera nazionale e del Comitato Etico del San Raffaele. Il resto è storia: quella per l’ADA-SCID è stata la prima terapia genica ex vivo al mondo ad essere stata autorizzata dalle agenzie regolatorie e conserva nel suo stesso DNA la firma di un grande uomo e di un ricercatore acuto e capace di andare ben oltre i confini del proprio campo di ricerche.
LA NASCITA DELL’ISTITUTO TELETHON PER LA TERAPIA GENICA
Questo suo tratto distintivo lo portò al centro degli interessi della direzione dell’Ospedale San Raffaele di Milano che, sul finire degli anni Ottanta, stava progettando di far nascere un nuovo centro di ricerca in Italia: era una sfida che avrebbe potuto segnare una carriera - in positivo oppure in negativo. Bordignon l’accettò senza avere garanzie di successo, anzi conscio che erano maggiori i rischi di fallire, e vi si impegnò a fondo, con la sicurezza che per riuscire non bastava una persona da sola - pur con altissime competenze - ma serviva un team coeso, nel quale si incrociassero esperienze e conoscenze diverse. Perciò, coinvolse dapprima Fulvio Mavilio, insieme a cui preparò uno schema del futuro gruppo, quindi si adoperò per vincere le resistenze e sciogliere i dubbi di chi temeva che sarebbe stato un buco nell’acqua. Studiò a lungo il progetto e ne definì ogni particolare, poi incontrò i dirigenti dell’ospedale e attrezzò il primo laboratorio, un piccolo spazio all’interno del Centro Trasfusionale dell’ospedale.
Col tempo il team di allargò e si rinforzò, con l’arrivo di Giuliana Ferrari, Nadia Nobili, Daniela Maggioni e Monica Soldati. In meno di cinque anni era sorto il Dipartimento di Biologia e Tecnologia del San Raffaele dove, nei decenni seguenti, avrebbero svolto le loro ricerche alcune delle più brillanti menti del Paese. Infine, nel 1995 nacque l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), finanziato dall’omonima Fondazione che, nel recente passato, ha cambiato il proprio statuto per mantenere sul mercato Strimvelis, la terapia genica per l’ADA-SCID sviluppata proprio a partire dagli studi pionieristici di Bordignon. Un passo difficile e coraggioso che si rifletterà sul futuro di altre terapie geniche - come quella per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) - perennemente a rischio di essere escluse dal mercato per gli alti costi di produzione a fronte di un limitato numero di pazienti accessibili.
“Rientrai da Boston attratto dalle ricerche straordinariamente affascinanti sull’ADA-SCID che Claudio stava portando avanti al San Raffaele”, ricorda Alessandro Aiuti, che iniziò a lavorare con Bordignon all’SR-Tiget nel 1996 e che oggi è vice-direttore dell’Istituto. “In quegli anni fu davvero un visionario: aveva intuito con grande anticipo il potenziale di approcci che allora sembravano quasi pionieristici. Ripensandoci oggi, quel periodo aveva qualcosa di irripetibile: le tecniche erano più artigianali e la ricerca era molto più libera di esplorare strade nuove con rapidità e creatività. Ma Claudio capì presto che bisognava prepararsi a un cambiamento di paradigma e sarebbe arrivato il tempo in cui queste terapie sarebbero state trattate alla stregua di veri e propri farmaci”.
MOLMED E LE SFIDE DELLA PRODUZIONE
Infatti, Bordignon si rendeva conto che, nella sua indispensabilità, la ricerca di base esige un investimento altissimo in termini di produzione dei sistemi con cui realizzare le terapie avanzate. Il salto dalla ricerca accademica allo sviluppo e produzione di nuovi farmaci era inarrivabile perciò egli lavorò alla fondazione di una società privata (Molmed) attraverso cui trovare i fondi che servivano a fondere queste due sfere apparentemente distanti e separate. Nata nel 1996, questa biotech univa sapientemente l’attività di ricerca a quella della produzione ed era la sola realtà in grado di sviluppare vettori virali e manipolare le cellule secondo le norme GMP che oggi continuano ad essere necessarie per l’avvio degli stabilimenti manifatturieri da cui usciranno le terapie avanzate del domani.
“Dal momento in cui si è visto di poter trasferire un gene capace di svolgere una funzione, in un certo senso la fantasia ha cominciato a immaginare in che modo applicare questa rivoluzionaria tecnologia ad ambiti diversi e, in campo medico, a patologie diverse, da quelle genetiche rare ai tumori”, mi disse Bordignon in un’intervista del 2018. “In MolMed l’attività di ricerca si è concretizzata in una pipeline oncologica in cui è stata sviluppata una terapia cellulare ex vivo, denominata Zalmoxis® (TK) e basata sull’ingegnerizzazione del sistema immunitario, che consente il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatori parzialmente compatibili in pazienti affetti da leucemie e altri tumori del sangue ad alto rischio, in assenza di immunosoppressione”.
Bordignon vedeva chiaramente la complessità del processo produttivo e intuiva la necessità di riunire intorno a un tavolo ricercatori, esperti degli enti regolatori, investitori e rappresentanti delle aziende, “per riuscire a rendere più lineare il processo di approvazione e il conseguente accesso dei pazienti alle terapie”. Era concreto, preparato, dotato di un’ampia prospettiva e della speciale capacità di plasmare intorno a sé un gruppo che condividesse la sua visione, investendo nei giovani, come pochi altri hanno saputo fare.
Si può dire che sia stato davvero una efficace “Musa di fuoco”, grazie a cui la fiamma della ricerca ha saputo splendere e puntare in alto, verso cieli da esplorare con grinta, preparazione e autentica passione.
