I dati su 27 bambini trattati in uno studio clinico di Fase I/II con GD2-CART01 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e confermano la validità della terapia
Non c’era momento simbolicamente migliore della vigilia di Pasqua per la diffusione di una notizia relativa al raggiungimento di risultati estremamente incoraggianti da parte di una terapia a base di cellule CAR-T destinata a bambini affetti da neuroblastoma. Finalmente, le CAR-T iniziano a produrre successi anche contro i tumori solidi. Teatro dell’importante evento è stata la sala stampa dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, mentre a fornire ai numerosi giornalisti convenuti i dettagli di questo studio - contenuti in una pubblicazione apparsa sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine - sono stati gli stessi medici e ricercatori che lo hanno sviluppato, coordinati dal prof. Franco Locatelli.
LO STUDIO CLINICO
Soltanto pochi mesi fa, in un’intervista congiunta alla dott.ssa Angela Mastronuzzi, dell’Unità di Neuro-Oncologia, e alla prof.ssa Concetta Quintarelli, dell’Unità di Terapia Genica dei Tumori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, Osservatorio Terapie Avanzate aveva delineato le caratteristiche dello studio clinico che ha coinvolto l’Officina Farmaceutica, le aree di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico e Diagnostica di Immagini del polo di cura e ricerca romano.
Si tratta di un trial di Fase I/II che, tra il 2018 e il 2021, ha arruolato 27 bambini di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma recidivato e/o resistente alle terapie convenzionali e già sottoposti a numerosi tentativi di cura: l’obiettivo era quello di verificare se la terapia con le cellule CAR-T fosse, o meno, in grado di cambiare la storia naturale della loro malattia. Interamente progettata e condotta da medici dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - coordinati dal prof. Franco Locatelli, responsabile dell’area di ricerca e area clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico del Bambino Gesù, nonché Professore Ordinario di Pediatria presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore - nella sua prima fase questa sperimentazione era tesa a valutare sicurezza e tollerabilità del farmaco, secondo un modello di dosi crescenti (in assenza di tossicità) o decrescenti (in caso di tossicità). Le infusioni di CAR-T sono partite dalla dose intermedia (la terza di 5) fino ad arrivare alla dose massima, senza che siano stati riscontrati effetti collaterali rilevanti. Nella seconda fase, invece, sono stati valutati i tempi di permanenza nell’organismo delle cellule geneticamente modificate e l’efficacia della terapia.
I RISULTATI RAGGIUNTI
La nuova terapia CAR-T si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio è stato possibile osservare una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia. Cresce la probabilità di sopravvivenza fino a 3 anni (60% dei casi) e di sopravvivere senza evidenza di malattia (36%). Inoltre, è stata documentata la longevità delle cellule CAR-T: persistono nell’organismo del paziente fino a 2-3 anni dall’infusione, sostenendo nel tempo l’efficacia terapeutica.
In un’intervista a margine della conferenza stampa il prof. Franco Locatelli esprime soddisfazione poiché, per la prima volta, è stata dimostrata l’efficacia delle CAR-T non solo contro tumori ematologici – ad esempio certe tipologie di leucemie o alcune forme di linfoma - ma anche contro un tumore solido con una prognosi significativamente meno buona di altre neoplasie dell’età pediatrica. Il neuroblastoma, infatti, è responsabile dell’11% delle morti per cancro in età pediatrica. “I risultati di questo studio rappresentano il coronamento di un progetto, iniziato molti anni fa, mirato a offrire una risposta terapeutica a quei bambini con neuroblastoma che hanno limitate prospettive di guarigione e documentano come il trattamento con cellule CAR-T possa cambiare significativamente lo scenario di cura anche nei tumori solidi”, commenta Locatelli, aggiungendo che finalmente esiste “un’arma terapeutica in più che può essere impiegata per il trattamento dei bambini che ricevono una diagnosi di neuroblastoma”.
CAR-T DI ULTIMA GENERAZIONE
I pazienti coinvolti nello studio sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR-T di terza generazione. Il costrutto, denominato GD2-CART01, è stato prodotto a partire dal prelievo di linfociti T del paziente stesso, ingegnerizzati per esprimere sulla propria superficie il recettore sintetico CAR, in grado di riconoscere il bersaglio tumorale (nel neuroblastoma è la molecola GD2) e di indirizzare così i linfociti T contro le cellule malate. Diversamente dai prodotti CAR-T di seconda generazione, oggi approvati per l’uso clinico nelle leucemie, nei linfomi e nel mieloma, GD2-CART01 è dotato di un secondo dominio costimolatorio, ovvero una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati. Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida (Caspasi 9 Inducibile o iC9) che blocca l’azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.
I risultati della sperimentazione del Bambino Gesù aprono alla possibilità, in prospettiva, ad un impiego anticipato delle cellule CAR-T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neo-diagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia. Per potenziare ulteriormente l’efficacia dell’immunoterapia CAR-T contro il neuroblastoma, affermano la prof.ssa Concetta Quintarelli e la dott.ssa Francesca Del Bufalo, “proveremo ad aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate MDSC (Myeloid Derived Suppressor Cells) che inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T. Abbiamo, infatti, evidenza che, tanto più alto è il numero delle MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR-T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR e nell’impiegare farmaci che eliminino le MDSC”.
ULTERIORI PROSPETTIVE DI RICERCA
Questo studio apre possibili e interessanti scenari di trattamento con le CAR-T anche per altri tumori solidi: infatti, mentre è attualmente allo studio l’avvio di una sperimentazione estesa ad altri Centri in Europa, per replicare su scala ancora più larga i risultati del trial del Bambino Gesù sul neuroblastoma, lo stesso tipo di cellule CAR-T dirette contro la molecola target GD2 verrà utilizzato anche in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da vari tipi di tumore cerebrale. A breve inizierà un nuovo trial che, ci si augura, possa trovare lo stesso successo (o anche di più) di questo.
