Lo studio pubblicato su The Lancet dimostra l’efficacia delle terapie a base di cellule CAR-T contro un tumore solido, dalla prognosi spesso negativa. Ma permangono dubbi sugli effetti collaterali
Se il microambiente tumorale fosse paragonabile alla giungla più intricata, le terapie a base di cellule CAR-T sarebbero la barca che risale le anse del fiume inoltrandosi sempre di più nella natura selvaggia e ostile. Un’immagine che ricorda bene che il viaggio delle CAR-T oltre le barriere fisiche di un tumore, soprattutto se solido, non è una passeggiata e più volte si è rivelato infruttuoso: ecco perché i ricercatori di tutto il mondo stanno cercando nuovi “punti di riferimento” per raggiungere il traguardo. Ed è su queste basi che risulta interessante uno studio pubblicato sulla rivista The Lancet da un gruppo di biologi e biotecnologi dell’Università di Pechino che hanno puntato l’attenzione a una speciale proteina e messo a punto una CAR-T diretta contro i tumori dello stomaco e della giunzione gastroesofagea.
TUMORI SOLIDI: UN OBIETTIVO COMPLICATO
Presentati all’ultimo convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago, i dati degli scienziati cinesi fanno sperare nella validità clinica di una nuova CAR-T - si chiama satricabtagene autoleucel (satri-cel) ma la sigla sperimentale è CT041 - progettata per rivolgersi contro le cellule di un tumore solido. Da quando, nel 2012, Carl June somministrò una prima versione delle CAR-T a Emily Whitehead, ragazzina affetta da una forma leucemica acuta resistente agli standard di cura (come raccontato nella terza puntata del podcast di Osservatorio Terapie Avanzate “Reshape – un viaggio nella medicina del futuro”), la traiettoria evolutiva di queste terapie avanzate ha subito un’impennata straordinaria. In Italia le prime approvazioni sono giunte nel 2019 e, attualmente, sono disponibili – e rimborsate da Servizio Sanitario Nazionale - 6 CAR-T sulle 7 approvate in Europa (scarica qui la tabella realizzata da Osservatorio Terapie Avanzate che include le CAR-T in commercio in Europa e in Italia) .
I tumori ematologici (linfoma diffuso a cellule B, linfoma follicolare e linfoma del mediastino) continuano a rappresentare il bersaglio d’elezione di questi trattamenti che funzionano egregiamente anche contro alcune forme di leucemia resistenti alla terapia standard e contro il mieloma multiplo recidivante o refrattario. Man man che nuovi risultati positivi si aggiungono le CAR-T guadagnano precocità d’azione, in accordo al principio che la maggiore probabilità di successo si abbina a un utilizzo nelle fasi precoci della malattia. Tuttavia la pagina dei tumori solidi non è costellata dei medesimi successi e, come già anticipato da Osservatorio Terapie Avanzate in precedenti occasioni, una delle ragioni è data dalla difficoltà per le CAR-T raggiungere il bersaglio, anche a causa della presenza di un microambiente tumorale per nulla facile da superare.
CLAUDINA 18: UN NUOVO BERSAGLIO
Messa a punto da CARsgen Therapeutic, un’azienda di biotecnologie con sede in Cina e la vocazione alla ricerca nel campo delle immunoterapie, satricabtagene autoleucel sfrutta le cellule T del paziente (è una terapia autologa) per contrastare la diffusione di alcune forme tumorali del tratto digerente. Il motore di questa nuova CAR-T è la claudina 18.2 (CLDN18.2), una molecola espressa in grandi quantità in alcuni tumori gastrointestinali: sfruttando un vettore lentivirale - opportunamente modificato - i ricercatori cinesi hanno modificato i linfociti T dei pazienti in modo da far esprimere l’antigene chimerico contro CLDN18.2, equipaggiando la nuova versione delle CAR-T con un dominio di segnalazione intracellulare (CD3-zeta) che ne favorisce l’attivazione e la persistenza nell’organismo.
La claudina 18 è nota per il ruolo ricoperto in alcuni tumori gastrici ed stata al centro di numerose indagini cliniche da cui è emersa la sua capacità di regolare la risposta immunitaria anche contro il tumore del pancreas. In particolare, uno studio di alcuni ricercatori dell’Università di Verona e dell’Istituto Oncologico Veneto (IOV) ha confermato l’associazione tra l’espressione della claudina 18 nelle cellule tumorali e la presenza di linfociti T nelle cellule del tumore del pancreas e nell’adenocarcinoma del polmone. Secondo i dati dello studio l’espressione della claudina 18 può consentire l’individuazione di pazienti con una prognosi più favorevole.
Poiché direttamente collegata alla maggiore possibilità di infiltrazione dei linfociti T, la claudina 18 si è rivelata un ottimo bersaglio per nuovi trattamenti sperimentali di immunoterapia, non solo contro i tumori gastrici.
CANCRO DELLO STOMACO: IL DIFFICILE PERCORSO DI CURA
Sulla base di questa e di ulteriori evidenze della letteratura scientifica i ricercatori cinesi hanno progettato uno studio clinico di Fase II per valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di satri-cel in pazienti affetti da una forma avanzata di cancro dello stomaco e della giunzione gastroesofagea, nonché di cancro del pancreas - tumori solidi dalla prognosi infausta per cui risultano continuamente allo studio potenziali trattamenti.
In Italia si contano all’incirca 14 mila nuove diagnosi di tumore allo stomaco ogni anno. È una neoplasia ad alto rischio di recidive (anche dopo trattamento chirurgico) che, solitamente, viene classificata in due distinte tipologie istologiche: il tumore dello stomaco di tipo intestinale è comunemente correlato a cause tipo ambientale o a fattori di rischio legati alla dieta, mentre quello di tipo diffuso insorge anche in pazienti di giovane età ed è associato ad una prognosi più severa rispetto al precedente.
Il trattamento del carcinoma gastrico avanzato si basa sul ricorso alla chemioterapia anche se ottimi risultati sono giunti dall’immunoterapia, con significativi allungamenti della sopravvivenza libera da progressione e della durata delle risposte. In anni più recenti l’individuazione di molecole specificamente espresse dal tumore (HER2, PD-L1 e la stessa CLD18.2) hanno portato alla nascita di terapie mirate la cui azione ha significativamente migliorato la sopravvivenza, incoraggiando ulteriori studi, come quello svolto dai ricercatori cinesi.
SATRI-CEL: BUONA EFFICACIA MA OCCHIO AGLI EFFETTI COLLATERALI
Lo studio clinico ha incluso 156 pazienti con cancro gastrico avanzato o della giunzione gastroesofagea, già sottoposti ad almeno due trattamenti (senza successo) e che presentavano campioni di tessuto tumorale positivi al CLDN18.2. I pazienti sono stati distribuiti in due diversi gruppi: uno riservato al trattamento con satri-cel (N=104) e l’altro (N=52) di controllo, con farmaci come nivolumab, paclitaxel e rivoceranib. 88 persone hanno ricevuto il trattamento con satri-cel e il 35% di esse ha risposto alla terapia, rispetto al solo 4% di quelle che hanno ricevuto le cure standard. Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 9,07 mesi nel gruppo di trattamento contro 3,45 mesi del gruppo di controllo.
Inevitabile la soddisfazione degli autori della ricerca ma sul trial si allunga l’ombra degli eventi avversi legati al nuovo trattamento: il 99% di quanti hanno ricevuto almeno una dose di satri-cel ha sperimentato un evento avverso di grado 3 o superiore, contro il 63% di quelli nel gruppo di controllo. Nella maggior parte dei casi si è trattato di un crollo nel conteggio dei linfociti e, più in generale, del totale dei globuli bianchi, tuttavia il 95% dei trattati ha avuto un episodio della sindrome da rilascio delle citochine (CRS), tra i più comuni eventi avversi legati al trattamento con le CAR-T.
In questa fase di studio la sicurezza della nuova terapia sperimentale è fondamentale e la risposta (anche aggressiva) del sistema immunitario è considerata un evento quasi “scontato”, con l’équipe medica sempre più abituata a rispondere prontamente, ciò nondimeno i pazienti devono essere strettamente sottoposti a monitoraggio. In molti casi gli eventi avversi sono stati di tipo lieve ma serviranno altri e più approfonditi studi per certificare la sicurezza - oltre che l’efficacia - di questa nuova CAR-T e stabilire meglio a quali pazienti possa essere destinata.
