Le malattie hanno costi diretti, indiretti e anche nascosti: l’equazione per stimare il valore - e misurare il vantaggio - delle ATMP deve tener conto di tutti
Da lungo tempo si discute dei vantaggi delle auto elettriche, ormai solidamente presenti sul mercato, e forse il vostro vicino di casa ne ha acquistata una oppure avete notato il cavo di alimentazione al parcheggio del supermercato. Il punto è che, in considerazione del peso delle attività antropiche sul cambiamento climatico, dell’inquinamento e dei costi del petrolio, si comincia a intuire quale sia il valore delle auto elettriche. E per le terapie avanzate? Ne esistono di tipologie diverse, possono cambiare la traiettoria di cura di una patologia orfana di trattamento o costituirsi come un’alternativa terapeutica indispensabile in caso di recidive tumorali. Richiedono un complicato e dispendioso processo di produzione ma potrebbero azzerare i costi diretti, che per una malattia cronica sono pesanti. Sull’impatto di tali rivoluzionari trattamenti ci siamo confrontati con Federica Maria Magrelli, GM Cell Therapy Workflow Development Leader presso Cytiva.
Laureata in Biotecnologie con un dottorato di ricerca in Medicina Molecolare e Rigenerativa, la dottoressa Magrelli ha iniziato la sua carriera presso Holostem Terapie Avanzate, azienda nata all’interno del Centro di Medicina Rigenerativa (CMR) dell’Università di Modena e Reggio Emilia dove è stata messa a punto una delle prime terapie avanzate autorizzate in Europa. Un prodotto di ingegneria tessutale (Holoclar) - frutto di una ricerca tutta italiana coordinata dal prof. Michele De Luca e dalla prof.ssa Graziella Pellegrini - specificamente destinata a pazienti vittime di ustioni oculari da agenti fisici o chimici.
“L’esperienza maturata dietro il bancone di laboratorio si è rivelata preziosa per apprendere il significato unico delle terapie avanzate”, commenta Magrelli. “Ma la ricerca e i prodotti che da essa derivano non possono e non devono rimanere confinati dentro le mura di un laboratorio, devono invece raggiungere il letto del paziente perché in quel preciso momento si tramutano in concrete occasioni di speranza”. Approdando in un contesto di lavoro aziendale, la dottoressa Magrelli ha adottato una prospettiva differente da cui guardare al medesimo obiettivo: rendere le terapie avanzate più accessibili e sostenibili. “Non c’è nulla di più rivoluzionario che riparare un tessuto con cellule coltivate in laboratorio, correggere alla radice un errore genetico, o addestrare il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali”, prosegue. “Le terapie avanzate - o ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products) - sono la concretizzazione dell’ideale più elevato della medicina offrendo l’opportunità di rigenerare un tessuto, correggere il DNA e, in ultima istanza, sconfiggere malattie considerate incurabili, tra cui alcuni tipi di cancro”. Con le terapie avanzate si introduce il concetto di guarigione, superando quello dell’intervento volto ad eliminarne le manifestazioni sintomatiche, e ciò non definisce un’immagine futuristica e idealizzata della medicina, ma una serie di strumenti già a disposizione dei pazienti. Ciononostante l’impatto economico e la sostenibilità delle terapie avanzate continuano ad essere i principali ostacoli da superare per farle arrivare a quanti ne hanno più bisogno.
Un caso esemplare da questo punto di vista è stato quello del piccolo KJ, un bambino affetto da un raro disordine del ciclo dell’urea, curato con un trattamento disegnato, progettato e realizzato appositamente per lui. “L’aspetto straordinario di questo caso si è ritrova nella collaborazione instauratasi fra il mondo dell’industria e i rappresentanti degli enti regolatori coinvolti, i ricercatori e le associazioni di pazienti”, chiarisce Magrelli, aggiungendo come la terapia all’avanguardia con cui è stato trattato il piccolo KJ sia stata prodotta da Integrated DNA Technologies e Aldevron, due società del gruppo Danaher Corporation (di cui fa parte Cytiva), i cui team di talento e dediti al lavoro hanno lavorato con impegno per rispettare scadenze impegnative - ma fondamentali - per fare la differenza nella vita del bambino. “Queste diverse sfere d’azione si sono sovrapposte e interfacciate dimostrando come sia possibile creare un farmaco su misura per una persona soltanto, rispettando i criteri di accessibilità e sostenibilità per arrivare con un prodotto finito al paziente nel momento giusto [il cosiddetto time to delivery, N.d.R.]”. Quello destinato a KJ è stato il farmaco sviluppato e prodotto nel più breve intervallo di tempo e anche per questo è destinato a restare nella storia, ma si tratta di un modello valido che potrebbe essere applicato allo sviluppo di altre terapie destinate nel prossimo futuro a curare un numero crescente di persone affette da malattie rare.
Ciò che ha reso possibile una tale impresa da record è stata l’osmosi creatasi tra ricerca accademica e ospedaliera, realtà aziendali ed enti regolatori, senza dimenticare la famiglia di KJ che è stata parte integrante di questo sforzo collettivo. “L’Italia possiede enormi risorse culturali le quali rendono massimamente interessante e ricca di spunti applicativi la ricerca scientifica che esce dai laboratori universitari e ospedalieri”, afferma Magrelli. “Abbiamo tutti il dovere di credere nelle sue potenzialità per impegnarci nel superamento delle barriere che la racchiudono, legate prima di tutto alla fase della produzione. I processi complessi richiedono ingenti finanziamenti, necessari, tra le varie cose, a pagare stipendi e allestire ambienti di produzione secondo le norme GMP. Nelle terapie avanzate il processo finisce per coincidere col prodotto finale perciò i requisiti di qualità e sicurezza sono indissolubilmente legati ad ogni stadio della catena di produzione”. Basterebbe questo a far comprendere come la complessità in questo settore non sia un’astrazione ma una realtà di tutti i giorni. Di conseguenza, occorre assumere un punto di vista nuovo per affrontare problematiche mai generatesi in precedenza.
In una review di qualche anno fa pubblicata su Frontiers in Bioengineering and Biotechnology la dottoressa Magrelli aveva analizzato il peso delle diverse voci di costo di una terapia avanzata, confrontandole con quelle della terapia tradizionale nel settore dell’oftalmologia - in cui oltre a Holoclar è disponibile un’altra terapia avanzata, Luxturna, destinata alla cura di alcune forme di retinite pigmentosa. Si parla di costi sanitari diretti con riferimento a quelli sostenuti dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) - ad esempio i ricoveri e i trattamenti - mentre sono definiti indiretti i costi legati alla riduzione di produttività dei malati, alla necessità di ricorrere a caregiver (spesso a spese della famiglia) o ai gravi sociali (pensione di invalidità, accompagnatoria e altri bonus). Ma dall’equazione non possono essere sottratti i costi “nascosti”, cioè quelli relativi al peso sociali della malattia e ai risvolti individuali.
Perciò calcolare l’impatto di una terapia avanzata sulla società non prevede di sapere unicamente quali siano le opzioni di trattamento in uso per una data patologia e quanto tempo serva affinché una nuova terapia raggiunga il mercato, occorre integrare nel ragionamento una lunga lista di parametri che non riguardano solo l’azienda produttrice o i regolamenti degli apparati di validazione e approvazione. “La mentalità da adottare è quella di squadra”, dichiara Magrelli. “L’azienda produttrice diventa perciò un partner a partire dalle fasi precliniche e cliniche, già a monte dell’introduzione in commercio. Per un’azienda investire in una nuova terapia avanzata significa puntare sull’innovazione e sui sistemi di produzione più sofisticati che permettono di ridurre gli errori e gli sprechi e di aumentare la replicabilità di un processo nonché la sicurezza del prodotto finale”. Questo implica anche il ricorso a software come Chronicle™ automation, sviluppato all’interno delle rete di Cytiva al fine di automatizzare i batch records, facilitando così il rilascio dei lotti e la tracciabilità, e gestire le eSOP (Standard Operating Procedure) per ridurre gli errori umani e garantire l’aderenza ai protocolli. “Questi sistemi consentono il tracciamento del singolo lotto, permettendo un monitoraggio dei dati capillare e polifunzionale, in maniera tale da visualizzare in tempo reale (real-time monitoring) le operazioni all’interno delle strumentazioni e di rilevare anche le più piccole anomalie che potrebbero compromettere la qualità finale del prodotto. Così si raggiunge un livello di precisione estremamente alto, mitigando il rischio dell’errore umano. E tutto ciò può, inoltre, essere personalizzato in base alle esigenze di chi deve produrre una terapia avanzata in funzione delle esigenze del processo terapeutico specifico”.
Il progresso tecnologico sotteso a una terapia genica o a un trattamento cellulare approvato e immesso sul mercato ha surclassato la fantasia di chi immaginava strumenti per riscrivere il DNA e ricreare organi e tessuti in laboratorio. Purtroppo, persiste una certa diffidenza nei confronti di “ciò che non si conosce bene”. Per vincere questa limitazione occorre partire da una rivoluzione culturale. “La carenza di informazioni scientifiche sull’efficacia a lungo termine delle ATMP impedisce la valutazione secondi i canoni tradizionali del sistema HTA (Health Technology Assessment)”, afferma Magrelli. “Questo alimenta l’incertezza e la paura da parte del consumatore finale, ovvero il paziente. Attualmente la gran parte delle terapie avanzate è destinata alla cura di patologie rare, quindi è difficile attuare sperimentazioni cliniche con casistiche allargate. Inoltre, queste terapie sono perlopiù individualizzate - come dimostra il caso di KJ - ma il tasso delle nuove approvazioni cresce di anno in anno e, sebbene esista ancora una forte disparità da un Paese d’Europa all’altro, la base di pazienti trattata si allarga”. Tutto ciò sebbene in Italia il tempo medio di attesa tra la decisione di rimborso e la prima somministrazione sia di quasi un anno e i costi di sviluppo pesino ancora moltissimo sull’adozione dei nuovi trattamenti.
“Per questa ragione il mondo delle aziende ha il compito di avviare un dialogo con l’università e con i vertici del sistema regolatorio”, conclude Magrelli. “Se si guarda solo al prezzo del singolo trattamento si trascureranno i benefici a lungo termine che esso garantisce, non solo in termini di salute del singolo paziente ma anche di benessere economico del sistema sanitario. La diffidenza e la sfiducia si vincono con un’informazione che nasce dai dati. L’Italia è dotata di risorse eccellenti e può fare da apripista a questo cambiamento ma ciò potrà davvero realizzarsi cambiando la mentalità in vigore e unendo scienza, industria, sanità pubblica e comparto regolatorio. Serve credere che anche nel nostro Paese sia possibile fare innovazione clinica di altissimo livello, costruendo le infrastrutture necessarie, generando le giuste competenze e collaborando attivamente, con una prospettiva lungimirante, proiettata oltre i propri compiti e le prospettive individuali, verso un obiettivo che appartiene a tutti”.
