A Roma un momento di confronto tra rappresentanti delle aziende, del mondo della ricerca e del settore regolatorio per individuare le direttive con cui ridurre i rischi e incrementare la produttività
La valutazione del rischio è una costante del lavoro di medici e biologi ma, quando si affronta il tema della produzione delle terapie avanzate, diventa l’elemento portante di una costruzione a più piani. Le terapie avanzate (o ATMP) non sono alternative ai farmaci tradizionali, semmai si integrano con essi; hanno un’efficacia elevata derivante da una maggior specificità d’azione, con un complesso iter produttivo che inizia fin dalle prime fasi della ricerca e che spesso si basa sulla manipolazione di cellule del paziente - perciò si dice che “il prodotto è il processo”. Innovazione e sostenibilità nella produzione sono i pilastri di discussione sulle ATMP e sono stati al centro di un incontro, promosso da Cytiva e svoltosi a marzo nel cuore di Roma, a cui hanno partecipato ricercatori nel campo delle biotecnologie, esperti della sfera regolatoria e rappresentanti del mondo di un’industria che sta rivoluzionando i metodi con cui nascono le terapie.
VALIDAZIONE E PRODUZIONE: IL TAVOLO È APERTO
Di fronte alla sfida offerta dalle terapie avanzate - in Italia sono 16 quelle attualmente presenti sul mercato e disponibili per pazienti affetti da malattie genetiche o varie forme di tumore - urge una riflessione sui modi attraverso cui traslare le innovazioni della ricerca dai laboratori accademici ai siti di produzione sia pubblici che privati, continuando a soppesare con attenzione i limiti e le opportunità regolatorie di un processo che comporta un cambiamento culturale e strutturale.
Infatti, la produzione secondo le norme di buona fabbricazione (GMP, Good Manufacturing Practices) risponde a vincoli di sicurezza stabiliti dagli esperti del mondo regolatorio che sovrintendono l’entrata in commercio delle ATMP (e di tutti i farmaci destinati al consumo umano). Ciò implica che tra chi produce e chi controlla i requisiti di qualità delle terapie avanzate si debba instaurare un dialogo costante e bidirezionale, per risolvere le possibili complicazioni. L’industria è chiamata a collaborare alla realizzazione di un tale canale di confronto, come è stato fatto a Roma, dove un gruppo di esperti di ognuna delle parti in causa ha avuto la possibilità di scambiare opinioni e dubbi, pareri e soluzioni, toccando con mano alcuni degli strumenti che arricchiranno i futuri siti di produzione.
Tuttavia, la fase antecedente la produzione è la validazione, un passaggio delicato nel quale sono rivisti gli step attraverso cui nasce una terapia avanzata, cercando le criticità e valutando l’impatto dei singoli processi sui materiali utilizzati. Perciò, perno di una giornata intensa ma costruttiva è stata la questione relativa a come le nuove tecnologie supportino i sistemi single-use nella produzione delle ATMP in Italia; infatti, l’architettura dei laboratori e delle officine di produzione già in attività si basa sul confronto tra sistemi cosiddetti “aperti”, in cui ambienti diversi (in classe A, B, C o D) sono combinati secondo vari schemi, e sistemi “chiusi”, nei quali il materiale biologico è fisicamente separato dall’operatore che segue il processo. Questi ultimi sono altamente automatizzati e possono trovare collocazione anche all’interno di sistemi aperti; ma, poiché uno dei nodi della produzione delle terapie avanzate è la sterilità del materiale - obiettivo non facile da raggiungere giacché si lavora su cellule vive che, per ovvi motivi, non possono essere sterilizzate alla fine del processo - bisogna ragionare su come combinare i vari sistemi all’interno delle cell factory, mirando all’ottimizzazione dei costi, senza rinunciare alla qualità e ai criteri di sicurezza imposti per la commercializzazione dei prodotti finali.
ARMONIZZAZIONE: TROVARE SOLUZIONI COMUNI
La parola chiave per comprendere e far funzionare queste nuove logiche è armonizzazione: occorre creare un ambiente fertile, nel quale far nascere e alimentare il confronto tra poli diversi ugualmente coinvolti nel processo di validazione. Le linee guida delle agenzie regolatorie non sono imposizioni bensì indicazioni che devono svilupparsi in un contesto di dialogo e ascolto, soprattutto sulle criticità a carico dei laboratori. Quasi due terzi delle terapie avanzate, infatti, falliscono la loro corsa poiché la documentazione da sottomettere agli enti regolatori non è completa: gli obiettivi non sono sufficientemente definiti o il processo di produzione in GMP non è abbastanza solido. Il superamento di questo scoglio richiede un lavoro a più mani sul posizionamento del prodotto, cercando risposte chiare e ricorrendo a strumenti scalabili in GMP (ad esempio, una criticità manifatturiera è relativa all’utilizzo di materiali troppo variabili da una fase all’altra, cosa che incide sulla qualità finale del prodotto).
Allo stesso tempo occorre elaborare un sistema di trasferimento tecnologico semplice, altamente riproducibile e il meno possibile legato all’operatore. Un modello standardizzato e standardizzabile da riproporre con facilità. Dalla raccolta all’isolamento, fino all’espansione e al controllo di qualità e infusione, i sistemi single-use consentono di centrare tali obiettivi. Spesso si tratta di strumentazione semi-automatizzata in grado di seguire differenti momenti del processo produttivo con un bisogno minimo di attenzione da parte dell’operatore. È un’autentica rivoluzione tecnologica - che quanti erano presenti a Roma hanno potuto toccare con mano - e che sta abbassando i costi di realizzazione delle terapie avanzate, introducendo logiche del tutto nuove.
Lo sforzo consiste nel trovare il modo di integrare tali sistemi nei laboratori e nelle cell factory già attive, migliorando le capacità di produzione attuali (il passaggio da una classe all’altra consente un risparmio enorme sul costo del processo). Proprio questo aspetto richiede un confronto serrato tra attori diversamente coinvolti nel processo di produzione e, alla base, prevede uno scambio culturale tra accademia, industria e comparti regolatori.
LA FORMAZIONE DEL PERSONALE PER ACCELERARE LA TRASLAZIONE
La formazione del personale coinvolto, la capacità di rispondere agli interrogativi e di trovare soluzioni insieme sono parte del DNA di Cytiva che, proprio di recente, ha ufficializzato l’avvio di una collaborazione strategica con l’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) su alcuni dei principali limiti allo sviluppo industriale delle terapie cellulari e geniche. Il progetto, supportato dalle società del gruppo Danaher Aldevron e Integrated Dna Technologies (Idt), si inserisce nel programma internazionale Danaher Beacons, rete di collaborazioni strategiche tra aziende e centri accademici di eccellenza, e rappresenta il primo ‘Danaher Beacon’ dell’Unione europea. L’accordo di collaborazione si focalizzerà su aree ad alto impatto, in cui anche miglioramenti incrementali possono contribuire in modo significativo ad accelerare il trasferimento delle tecnologie in ambito clinico e a migliorarne la riproducibilità su larga scala. In particolare, la collaborazione sarà focalizzata sull’ottimizzazione della produzione di vettori lentivirali e sull’avanzamento delle strategie di editing genetico nelle cellule staminali del sangue, con particolare attenzione all’automazione dei processi di manipolazione cellulare.
Il gran numero di potenziali nuove terapie cellulari e geniche attualmente in fase di sviluppo (sono oltre 4mila i prodotti in studio tra ricerca pre-clinica e quella clinica, con oltre duemila trial in corso a livello globale) sta generando una crescente pressione sul settore delle ATMP per ottimizzare i processi, migliorare la qualità e la riproducibilità, contenere i costi e ridurre i tempi di trasferimento verso la produzione e l’applicazione clinica. La collaborazione tra Cytiva e SR-Tiget interverrà su snodi decisivi per il futuro della medicina di precisione: piattaforme produttive più robuste, processi più standardizzati e una maggiore integrazione tra ricerca traslazionale e sviluppo manifatturiero - con i sistemi single-use cresce l’automazione, si riducono i rischi e consumi, di conseguenza la resa produttiva sale anche del 30-40%. L’obiettivo è, dunque, contribuire a creare le condizioni per far si che le terapie avanzate possano diventare non solo efficaci, ma anche più sostenibili e accessibili.
