Uno studio preclinico ha dimostrato che è possibile “risvegliare” il gene MECP2, aprendo nuove speranze per lo sviluppo di terapie mirate contro la sindrome di Rett
La cellula malata custodisce la propria “cura”, se si riesce a renderla consapevole della sua capacità di sostituire un gene difettoso con uno funzionante. È questa l’intuizione che ha guidato un team di ricerca statunitense a sviluppare un nuovo approccio sperimentale per il trattamento della sindrome di Rett (RTT), una grave malattia rara che colpisce soprattutto le bambine. La strategia, per ora in fase di sperimentazione preclinica sui topi, punta a riattivare i geni sani - ma silenziati - responsabili di questa rara condizione. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Communications lo scorso luglio apre nuove prospettive non solo per la sindrome di Rett ma anche per altre malattie legate al cromosoma X.
La sindrome di Rett è una malattia genetica causata da un gene difettoso, MECP2, situato sul cromosoma X. Ogni cellula del nostro corpo possiede il gene MECP2, che contiene le istruzioni per produrre la proteina MeCP2 (methyl-CpG binding protein 2). Questa svolge un ruolo cruciale nella regolazione di altri geni essenziali, tra cui quelli implicati nel funzionamento delle cellule cerebrali. Quando il gene MECP2 è mutato o assente, la proteina per cui codifica non può funzionare nel modo corretto o è mancante. La carenza di MeCP2 provoca diversi sintomi, tra cui perdita del linguaggio, difficoltà nei movimenti delle mani, problemi respiratori e crisi epilettiche.
Ma perché la sindrome di Rett colpisce prevalentemente le bambine? Gli individui di sesso femminile possiedono due cromosomi X (XX). In ogni cellula, uno dei due viene silenziato in modo casuale in un processo noto come inattivazione del cromosoma X, che avviene principalmente ad opera del gene Xist (X-Inactive Specific Transcript), che codifica per un RNA. Le bambine con sindrome di Rett hanno come cromosoma silenziato quello che porta la copia sana del gene MECP2. Il fenomeno dell’inattivazione del cromosoma X non avviene nei maschi, che possiedono solo un cromosoma X. Poiché non hanno un secondo cromosoma X per “compensare”, negli individui di sesso maschile la malattia insorge generalmente in forme molto più severe, spesso letali prima della nascita o nei primi mesi di vita.
Lo studio statunitense si è concentrato proprio sulla possibilità di riattivare il cromosoma X silenziato portatore del gene sano, con l’obiettivo di ottenere una reversione dei sintomi della malattia. L’approccio parte dagli stessi “strumenti” presenti all’interno delle cellule e coinvolti nell’inattivazione del cromosoma X: i microRNA. I ricercatori hanno, dapprima, analizzato tutto il genoma per identificare le piccole molecole di RNA che, oltre al gene Xist, sono coinvolte nel processo di inattivazione genica. È emerso che il microRNA-106a (miR-106a) è attivo nello spegnere il cromosoma X e il gene MECP2, in esso contenuto.
Gli scienziati hanno, quindi, testato se bloccare miR-106a potesse ridurre l’effetto di silenziamento e “risvegliare” il gene sano dormiente. A tal fine, hanno utilizzato un modello murino femminile di sindrome di Rett e un vettore sviluppato per veicolare una speciale molecola a base di DNA che agisce come una “spugna” attirando miR-106a. Bloccato in questo modo, miR-106a non può agire sul cromosoma X inattivandolo, consentendo l’attivazione del gene MECP2 e la produzione della proteina MeCP2. I risultati sono promettenti: i topi trattati hanno vissuto più a lungo e mostrato migliori capacità motorie e cognitive rispetto a quelli non trattati. È stato, inoltre, osservato un miglioramento significativo delle irregolarità respiratorie e il trattamento è risultato ben tollerato.
Le bambine affette da sindrome di Rett hanno sintomi molto vari, tra cui mobilità e capacità comunicative limitate, apnee e crisi epilettiche. Sarebbe rivoluzionario poter invertire alcuni di questi sintomi, invertendo il processo di inattivazione genica. Questa strategia che punta ad agire su molecole di RNA va ad affiancarsi ad un altro approccio sperimentale nell’ambito delle terapie avanzate: la terapia genica (di cui abbiamo parlato recentemente qui).
Questo approccio potrebbe, inoltre, essere utile per tutta una serie di patologie legate al silenziamento di geni presenti sul cromosoma X. Prima di passare alla successiva fase di ricerca, ovvero alla ricerca clinica con i primi studi sui pazienti, i ricercatori dovranno svolgere ulteriori test di efficacia e sicurezza. La strada è ancora lunga ma i primi passi sono stati fatti e la direzione sembra essere giusta.
