I risultati della sperimentazione clinica di Fase II sono incoraggianti: osservata una riduzione dell’87% dei metaboliti tossici a un anno dal trattamento
La malattia di Fabry è una rara patologia genetica progressiva causata dalla mutazione del gene GLA, con conseguente riduzione (o assenza totale) della produzione dell’enzima alfa-galattosidasi A. Questo provoca l'accumulo di metaboliti tossici prodotti dalle cellule (tra cui il globotriaosilceramide, Gb3) all'interno dei lisosomi, che a sua volta scatena una cascata di eventi cellulari, danni irreversibili agli organi (tra cui reni e cuore) e l’ampio spettro di sintomi che caratterizzano la malattia. La terapia genica ha come obiettivo quello di introdurre una copia sana del gene coinvolto, così da ripristinare i livelli normali dell’enzima.
Negli ultimi anni, il ritmo con cui si fanno nuove scoperte nella ricerca medica (e non solo) è accelerato e, per diretta conseguenza, anche il numero di patologie potenzialmente trattabili con le terapie avanzate. Di recente, si è sentito parlare di Zolgensma, la terapia genica per la SMA, ma anche di Luxturna, destinata ai pazienti affetti da una rara malattia retinica ereditaria. Queste terapie prevedono l’utilizzo di virus adeno-associati (AAV), che hanno il limite di non poter raggiungere tessuti estesi o aree di difficile accesso, come il cervello. Inoltre, il materiale genico che gli AAV inseriscono nella cellula non si integra nel DNA del paziente, anche se rimane presente nella cellula. I vettori lentivirali, al contrario, permettono una integrazione stabile e questo dovrebbe garantire la durabilità della correzione anche in caso di divisione cellulare. Ma c’è un problema: le cellule staminali ematopoietiche modificate non possono solo andare in giro per il corpo del paziente dopo l’infusione, ma devono stabilizzarsi nel midollo osseo, in modo da dare origine a tutte le cellule del sangue (globuli rossi, piastrine, macrofagi, etc.). In questo modo, verranno continuamente prodotte cellule in grado di trasportare il gene corretto - e quindi la proteina funzionante - in tutto il corpo. La terapia genica ex vivo basata su lentivirus è oggetto di studio e di sperimentazioni cliniche condotte da diverse aziende: i trial sulla beta-talassemia di bluebird bio, quello sulla leucodistrofia metacromatica di Orchard Therapeutics e quello sulla malattia di Fabry di AVROBIO.
Pur essendo ancora in Fase II, i dati della sperimentazione FAB-201 della terapia genica AVR-RD-01 di AVROBIO sembrano buoni ed è stata evidenziata, tramite una biopsia del rene di un paziente sottoposto alla terapia, una riduzione dell’87% del metabolita tossico globotriaosilceramide (Gb3) a un anno dal trattamento. Inoltre, le funzioni renali e cardiache sono rimaste stabili e non stati segnalati eventi imprevisti, ma solo gli eventi avversi già previsti dalla terapia o legati alla patologia. FAB-201 è un trial clinico inizialmente avviato in Australia, ma che dalla metà del 2019 è stato esteso anche agli Stati Uniti. Trattandosi di uno studio di Fase II, i ricercatori stanno valutando l’efficacia e la sicurezza del trattamento in una piccola coorte di pazienti maschi (da 8 a 12 persone), non trattati in precedenza e di età superiore ai 16 anni. Lo studio è suddiviso in cinque parti: uno screening iniziale, una valutazione di base, un periodo pre-trapianto in cui i pazienti ricevono un trattamento per quattro settimane per distruggere le loro cellule staminali del sangue (un processo chiamato mieloablazione), la somministrazione della terapia genica e il post-trapianto, in cui verranno seguiti per 48 settimane. Una volta completato lo studio, i pazienti saranno seguiti per un massimo di 15 anni per monitorare l'efficacia e la sicurezza della terapia sul lungo termine.
AVR-RD-01 si basa sull’utilizzo di lentivirus, che sono vettori virali innocui contenenti le informazioni genetiche per la produzione corretta di alfa-galattosidasi A. Le cellule staminali ematopoietiche vengono isolate dal paziente e il lentivirus inserisce al loro interno la copia funzionante del gene GLA, sfruttando la naturale caratteristica dei virus di attaccare le cellule con lo scopo di riversare al loro interno il materiale genetico, che in questo caso potrebbe correggere il difetto collegato alla malattia di Fabry. Le staminali ematopoietiche modificate vengono re-infuse al paziente e, poiché l’alfa-galattosidasi A secreta viene assorbita dalle cellule vicine, questa terapia potrebbe potenzialmente stabilizzare i livelli dell’enzima in tutto il corpo. La sicurezza di AVR-RD-è stata testata in uno studio clinico di Fase I che ha mostrato livelli coerenti e normali di alfa-galattosidasi A a partire da 45 giorni dopo il trattamento senza effetti collaterali negativi.
Come affermato dalla stessa azienda, il lavoro da fare è ancora lungo: i vettori lentivirali devono essere migliorati, il processo di produzione semplificato e il regime di condizionamento perfezionato, in modo da ottenere il massimo beneficio dalla terapia, abbassando al minimo gli effetti collaterali. L’obiettivo finale è quello di dimostrare l’efficacia e la durata della terapia genica lentivirale ex vivo basata su cellule staminali ematopoietiche modificate per produrre proteine funzionali in grado di correggere l’errore genico che porta alla patologia.
