Il piccolo paziente è stato trattato nel contesto di uno studio clinico di Fase I, progettato per valutare una terapia diretta contro GPC3, una proteina espressa in diversi tumori
A tre anni, con un epatoblastoma aveva già affrontato tre linee di chemioterapia, un intervento per rimuovere il tumore e due operazioni per eliminare altrettante metastasi polmonari. Ma quando una nuova metastasi è comparsa nei polmoni, la malattia non ha più risposto alla chemioterapia. È a quel punto che un bambino statunitense è stato inserito nel trial di Fase I CARE, ricevendo una terapia CAR-T sperimentale. Il risultato, descritto sul New England Journal of Medicine da un gruppo di ricercatori di Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital e Seattle Children’s, è stato una regressione completa dell’epatoblastoma, mantenuta per almeno un anno. Ora si è in attesa dei risultati sugli altri nove pazienti coinvolti nel trial: un nuovo banco di prova per le CAR-T contro i tumori solidi.
EPATOBLASTOMA: QUANDO LE TERAPIE DISPONIBILI NON BASTANO
L’epatoblastoma è il tumore maligno del fegato più comune in età pediatrica. Colpisce soprattutto i bambini molto piccoli: oltre il 90% dei casi si manifesta prima dei cinque anni. È però una malattia rara, con un’incidenza di circa 1,2-1,5 casi per milione di bambini all’anno.
La prognosi è migliorata sensibilmente negli ultimi decenni grazie alla combinazione di chemioterapia, chirurgia e, nei casi selezionati, trapianto di fegato. Oggi la sopravvivenza globale a cinque anni può superare l’80%, ma dipende dal singolo caso. La prognosi è migliore quando il tumore è localizzato e può essere completamente rimosso, mentre la presenza di metastasi a distanza e l’impossibilità di intervenire chirurgicamente sono associate a una maggiore difficoltà nel controllo della malattia. In questi casi le possibilità terapeutiche si restringono e possono entrare in gioco strategie ancora sperimentali. Tra queste ci sono le immunoterapie a base di cellule CAR-T, che negli ultimi anni si sono dimostrate essere una strategia vincente contro alcuni tumori del sangue e che ora vengono studiate anche nei tumori solidi.
UN BERSAGLIO PER LE CAR-T CONTRO I TUMORI SOLIDI
Le CAR-T sono una forma di immunoterapia cellulare che utilizza i linfociti T, cellule del sistema immunitario specializzate nel riconoscere e attaccare ciò che l’organismo considera estraneo o pericoloso. I linfociti T vengono prelevati dal sangue del paziente e modificati in laboratorio. Al loro interno viene inserito il gene che permette di produrre un CAR, acronimo di chimeric antigen receptor: un recettore artificiale progettato per riconoscere una specifica molecola presente sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta reinfuse nell’organismo, le cellule CAR-T possono quindi riconoscere il bersaglio e attaccare le cellule che lo esprimono.
Nel trial CARE, il bersaglio scelto è una proteina chiamata glicipano-3 (GPC3), coinvolta nei processi di sviluppo e normalmente espressa soprattutto durante la vita fetale. Nei tessuti adulti la sua presenza è invece molto più limitata, mentre può essere elevata in diversi tumori. È il caso dell’epatoblastoma: circa il 90% dei casi presenta un’espressione forte e diffusa di GPC3, che non è invece presente nel tessuto epatico sano. Questa distribuzione rende la proteina un bersaglio potenzialmente utile per indirizzare le CAR-T contro le cellule tumorali, limitando il coinvolgimento dei tessuti sani (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva già parlato qui).
UN "RINFORZO" PER LE CAR-T
I ricercatori hanno aggiunto un piccolo “rinforzo” alle cellule CAR-T, inserendo al loro interno anche i geni per produrre interleuchina-15 (IL-15) e interleuchina-21 (IL-21). Le interleuchine sono molecole utilizzate dalle cellule del sistema immunitario per comunicare tra loro e modulare la risposta immunitaria.
In questo caso, IL-15 e IL-21 hanno lo scopo di sostenere le cellule CAR-T dopo la loro infusione, in modo che rimangano attive una volta arrivate a destinazione. IL-15 è un potente fattore di sopravvivenza e proliferazione per i linfociti T, mentre IL-21 agisce prevalentemente come modulatore funzionale, stimolando la citotossicità e la produzione di anticorpi. L’idea di combinarle è quindi quella di sostenere sia l’espansione delle CAR-T, sia la loro capacità di rimanere attive contro il tumore nel tempo.
IL TRIAL CARE: LA RISPOSTA DEL PRIMO PAZIENTE
Il bambino di 3 anni aveva un tumore primitivo del fegato di grandi dimensioni con metastasi ai polmoni. Prima di entrare nel trial aveva ricevuto tre linee di chemioterapia e subito la resezione del tumore epatico e di due metastasi polmonari. Dopo l’intervento, però, era comparsa una nuova metastasi al polmone, segno che il tumore non rispondeva più alla chemioterapia.
Le cellule utilizzate per la terapia sono state prelevate dal piccolo paziente e modificate con il CAR diretto contro GPC3 e i geni per IL-15 e IL-21 nei laboratori del Center for Cell and Gene Therapy. I ricercatori hanno inserito anche un interruttore di sicurezza, il sistema inducibile della caspasi 9, una sorta di “gene suicida” pensato per permettere ai medici di eliminare le CAR-T nel caso di una risposta immunitaria incontrollata.
Il trattamento è stato somministrato in due infusioni, a distanza di otto settimane. Dopo la prima, gli esami hanno mostrato una risposta parziale e una riduzione dei livelli di alfa-fetoproteina, un marcatore utilizzato nel monitoraggio dell’epatoblastoma. Dopo la seconda infusione, le immagini hanno invece mostrato la completa scomparsa della malattia metastatica.
La regressione completa è rimasta presente per almeno 12 mesi. Nel periodo osservato non sono state registrate tossicità né la sindrome da rilascio di citochine, una delle complicanze che possono accompagnare le terapie CAR-T.
LE SFIDE DELLE CAR-T NEI TUMORI SOLIDI
Fino ad ora, le CAR-T hanno dato risultati importanti soprattutto nei tumori ematologici, incontrando invece maggiori difficoltà nel campo dei tumori solidi. Le prime CAR-T per il trattamento di leucemie e linfomi sono state autorizzate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in l’Europa. Per i tumori solidi, invece, la prima approvazione al mondo di una terapia CAR-T è arrivata solo a giugno di quest’anno in Cina, per i pazienti con cancro gastrico avanzato. Un segnale di come la ricerca sulle CAR-T proceda ancora su due binari a velocità diverse.
Le sfide sono ancora numerose, a partire dalla ricerca di un bersaglio presente – e soprattutto accessibile – sulle cellule tumorali, ma assente nei tessuti sani. Le CAR-T devono inoltre riuscire a raggiungere la massa tumorale, penetrare al suo interno e mantenere la propria attività nel tempo.
Questo primo risultato rappresenta un passo importante, ma resta un dato preliminare osservato in un singolo paziente. I risultati dei prossimi pazienti e un follow-up più lungo saranno necessari per capire quanto questo approccio sia efficace e se possa trovare applicazione anche contro altri tipi di tumori solidi.
