La Commissione Europea ha approvato l’utilizzo di liso-cel contro linfomi a grandi cellule B refrattari o recidivanti già dopo una prima linea di terapia standard
L’universo delle terapie a base di cellule CAR-T è in perenne espansione. E non in una bensì in tutte le direzioni dello spazio: sul piano delle ascisse, con l’aggiunta di sempre nuovi prodotti destinati a varie patologie che ampliano la gamma a disposizione degli oncologi, e su quello delle ordinate con lo spostamento delle CAR-T dalle linee di trattamento più avanzate sino a quelle più vicine al momento della diagnosi. Quest’ultimo caso è quello di lisocabtagene maraleucel (liso-cel, nome commerciale Breyanzi), che la Commissione Europea ha recentemente approvato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma diffuso e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado e linfoma follicolare di grado 3B. Tutti in recidiva entro 12 mesi dal completamento della chemio-immunoterapia di prima linea o ad essa refrattari.
Se la terza direzione di espansione - che prevede un’integrazione, o meglio la combinazione, con altre terapie - è una risultante della seconda, non si può che guardare con ottimismo a questo movimento “verticale” grazie a cui le CAR-T procedono verso un utilizzo precoce contro certe patologie. Già nel secondo volume del progetto Cell Therapy Open Source, dedicato alle problematiche di accesso alle CAR-T, veniva discussa l’opportunità di sviluppare sistemi per individuare con celerità i pazienti che avrebbero poi beneficiato delle CAR-T. Di norma, quando la terapia di prima linea non è sufficiente a generare una buona risposta, i pazienti vengono avviati a una terapia di seconda linea la cui tempestiva valutazione attraverso strumenti appositi (come uno speciale algoritmo) permette di ipotizzare un successivo trattamento con le CAR-T. Il modello “Hub & Spoke” costituisce la base più adatta per lo sviluppo di tali strumenti che oggi sono essenziali per massimizzare l’efficienza del percorso di accesso alle terapie a base di cellule CAR-T.
Parallelamente, il loro impiego viene testato anche nelle fasi più precoci di trattamento: in questo caso a giocare un ruolo fondamentale è ancora di più la caratterizzazione sul piano molecolare e fisiopatogenetico del tumore, grazie a cui è possibile elaborare una carta d’identità dello stesso, con cui definire in maniera precisa le possibilità di risposta alla terapia e considerare un uso delle CAR-T in fase anticipata. Su questo fronte negli ultimi anni molti studi clinici sono stati condotti con successo e alcuni di essi, come lo studio TRANSFORM, sono stati determinanti per le decisioni della Commissione Europea.
TRANSFORM è un trial randomizzato di Fase III strutturato per valutare l’efficacia e la sicurezza di liso-cel rispetto all’attuale standard di cura (chemioterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopietiche nei pazienti che rispondono alla chemioterapia di salvataggio) nei pazienti con linfoma a grandi cellule B refrattario o recidivante a 12 mesi dalla terapia di prima linea a base di anticorpi anti-CD20 e antracicline. Liso-cel è, infatti, la terapia a base di cellule CAR-T sviluppata da Bristol Myers Squibb e già approvata in Europa dal 2022 contro forme di DLBCL, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B recidivanti o refrattari a due o più linee terapeutiche. Con lo studio TRANSFORM - il cui obiettivo è stato di valutare la sopravvivenza libera da eventi, il tasso di risposta completa, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale e la durata della risposta nei pazienti arruolati - i ricercatori hanno voluto considerare l’efficacia delle CAR-T in una fase precoce della malattia.
“Sulla base dei risultati dello studio TRANSFORM, lisocabtagene maraleucel è stata capace di offrire risultati significativamente migliori rispetto allo standard di cura in vigore da decenni, insieme a un profilo di sicurezza ben consolidato, dimostrando il vantaggio di utilizzare una terapia a base di cellule CAR-T in una fase precoce per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario”, dichiara Bertram Glass, sperimentatore dello studio TRANSFORM e capo del Dipartimento di Ematologia e Trapianto di Cellule Staminali presso l’Helios Klinikum di Berlino. “Questa approvazione rappresenta una pietra miliare significativa per i pazienti, con un continuo miglioramento della pratica terapeutica di seconda linea allo scopo di fornire un’opzione terapeutica personalizzata che abbia il potenziale per una remissione duratura”. Dai dati di TRANSFORM si evince come, al momento dell’analisi intermedia (con un follow-up mediano di 6,2 mesi), liso-cel abbia più che quadruplicato la sopravvivenza libera da eventi mediana rispetto alla terapia standard (10,1 vs. 2,3 mesi). La maggior parte dei pazienti (73,9%) ha ottenuto una risposta completa rispetto a meno della metà (43,5%) di quelli trattati con la terapia standard e il profilo di sicurezza del famaco si è confermato solido.
“Con lisocabtagene maraleucel, le persone in Europa affette da linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario hanno ora a disposizione un’opzione terapeutica differenziata con cellule CAR-T in grado di fornire benefici clinici a lungo termine in una fase precoce del percorso terapeutico”, commenta Anne Kerber, Senior Vice President, Head of Cell Therapy Development di Bristol Myers Squibb. “Questa approvazione rappresenta la terza indicazione in Europa per il nostro portafoglio di terapie a base di cellule CAR-T, sottolineando il continuo impegno di Bristol Myers Squibb a rispondere alla promessa di una terapia cellulare con potenziale curativo per un maggior numero di pazienti”.
Proprio una recente pubblicazione sulla rivista The Lancet sembra confermare queste parole, grazie ai risultati dello studio TRANSCEND CLL 004 rivolto a pazienti con piccolo linfoma linfocitico o leucemia linfocitica cronica in recidiva o refrattaria alle terapie standard tra cui l’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) o il farmaco venetoclax. Nello studio (che ha arruolato 117 pazienti) sono state testate due diverse concentrazioni di liso-cel e si è visto che il farmaco è in grado di indurre una risposta o una remissione completa anche in coloro che avevano subito una progressione della malattia dopo la precedente assunzione dell’inibitore di BTK e il fallimento della terapia con venetoclax. Si tratta di un passo avanti importante che potrebbe, nel prossimo futuro, estendere ulteriormente le indicazioni di questa terapia.
