Un articolo publicato su Nature Biotechnology propone un cambio di paradigma: una nuova tassonomia dei bersagli da aggredire e più dati aperti
Per decenni, la ricerca contro il cancro ha dovuto fare i conti con un ostacolo insormontabile: una vasta categoria di bersagli tumorali considerati "inattaccabili" dai farmaci esistenti fino a quel momento. Grazie agli ultimi progressi dell'intelligenza artificiale (AI), questa barriera si sta iniziando a sgretolare. La sua capacità di prevedere strutture proteiche, analizzare sistemi biologici complessi e guidare la progettazione di nuove molecole non ha infatti precedenti. Un recente lavoro pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Biotechnology, descrive come l'integrazione tra l'AI e le nuove modalità terapeutiche stia aprendo la strada a un'era di profonda trasformazione.
L'idea che i bersagli farmacologici siano immutabili è stata smentita da recenti successi come, ad esempio, lo sviluppo di inibitori per la proteina KRAS(G12C). A lungo considerata impossibile da "colpire", oggi è invece alla base di terapie - gli inibitori di KRAS G12C, come sotorasib e adagrasib - che vengono utilizzate da persone che stanno affrontando una diagnosi di tumore al polmone non a piccole cellule. Una strada impensabile fino a un po’ di anni fa.
SERVE CREARE UNA TASSONOMIA
Le sfide per l'AI in questo campo sono diverse da quelle che doveva affrontare la ricerca farmacologica “tradizionale”, spiegano gli autori dell’articolo. Mentre quest'ultima può contare su enormi database, non esiste attualmente una tassonomia completa di tutti i bersagli molecolari attualmente inattaccabili. Mancano dati e c’è un'alta prevalenza di risultati negativi mai pubblicati.
Un punto cruciale sottolineato dagli autori è l'inadeguatezza dell'etichetta generica di "inattaccabile" applicata a un target. Per fare progressi è necessario che questa nuova tassonomia classifichi i bersagli in base alla loro specifica “complessità” molecolare. Ad esempio, scrivono gli autori: i fattori di trascrizione mancano di siti enzimatici, ma l'AI può modellare i complessi proteici a cui partecipano, offrendo una base strutturale per pensare a nuovi farmaci.
SERVONO PIÙ DATI APERTI
Un esempio è la proteina MYC, un fattore di trascrizione che attiva l'espressione di un gran numero di geni e che entra in gioco nella genesi del cancro. Si tratta di un bersaglio di grande interesse a lungo ritenuto inattaccabile. Per bersagli come questo, la cui funzione dipende dalla loro aggregazione in "condensati biomolecolari", l'AI può progettare molecole che ne modulano la dinamica. Inoltre, quando non è possibile un attacco diretto, l'AI può identificare vulnerabilità indirette o combinazioni di farmaci che agiscono su più bersagli contemporaneamente.
Per validare e migliorare questi modelli, la comunità scientifica deve però creare set di dati di riferimento pubblici e standardizzati, scrivono gli autori. I dati, anche quelli relativi a fallimenti sperimentali sono fondamentali per garantire che i modelli di AI sappiano distinguere i composti attivi da quelli inattivi. Questo richiede un cambiamento di paradigma: da modelli che interpolano grandi volumi di dati, e a strategie che estrapolano informazioni da dati incompleti e complessi.
Iniziative come OpenBind rappresentano un primo passo cruciale in questa direzione. OpenBind è un'iniziativa di open science che accelera la scoperta di farmaci generando enormi dataset di alta qualità, specifici per l'uso, che includono la struttura e l'affinità di complessi proteina-ligando. Tutto in open-source, ossia rendendo i processi disponibili gratuitamente.
Un’ultima sfida è la traduzione clinica di tutto questo, in primis in termini di tossicità. La ricetta per procedere – conclude l’articolo – è creare un ecosistema con banche dati federate che raccolgano risultati positivi e negativi, modelli open source, API standardizzate e investimenti coordinati da parte di agenzie pubbliche e private. Solo così l’AI potrà davvero “sbloccare” la porzione di proteoma finora considerata irrangiungibile e ampliare il ventaglio di terapie disponibili per i pazienti oncologici.
