In uno studio clinico di Fase I/II la terapia sperimentale AMT-130 ha indotto un rallentamento della malattia del 75%, a 3 anni dal trattamento, in 12 pazienti
La malattia di Huntington, patologia neurodegenerativa rara e devastante, potrebbe essere paragonata alla balena bianca protagonista del celeberrimo romanzo di Herman Melville, che non si riesce mai a catturare. Ma la ricerca scientifica non interrompe il suo cammino e per la malattia di Huntington si può cominciare a sperare in un finale diverso, che ha come protagonista una terapia a RNA. È certamente ancora presto per cantare vittoria ma i risultati di uno studio clinico diffusi pochi giorni fa dall’azienda uniQure - che confermano i dati preliminari presentati lo scorso anno - lasciano ampio margine all’ottimismo.
L’HUNTINGTON E LA TERAPIA A BASE DI MICRO-RNA
Alcuni - fra cui lo stesso Melville - la conoscono come “Ballo di San Vito”, ma la malattia di Huntington è una rara patologia neurodegenerativa ereditaria che interessa circa 75.000 persone tra Stati Uniti ed Europa (in Italia la stima è di 6-7.000 pazienti) e che provoca sintomi motori (da qui il riferimento alla còrea), disturbi comportamentali e un progressivo declino cognitivo, con conseguente deterioramento fisico e mentale. La causa della malattia è stata scoperta più di 30 anni fa grazie alle ricerche di Nancy Wexler che è riuscita a identificare il gene colpito dalle mutazioni responsabili dell’insorgenza dei sintomi. Il gene in questione – HTT - codifica l’huntingtina: una proteina fondamentale per la salute dei neuroni. L'alterazione del DNA non disattiva la proteina, come accade per molte malattie genetiche, ma crea invece una forma tossica di huntingtina. È sufficiente ereditare una sola copia difettosa del gene HTT per sviluppare la malattia. Purtroppo, nonostante l’eziologia sia chiara, ancora oggi non esistono terapie approvate per ritardare l’insorgenza o rallentare la progressione della Huntington.
La terapia sperimentale sviluppata da uniQure si basa su un vettore virale adeno-associato di tipo 5 (AAV5) che veicola all’interno dell’organismo una sequenza di DNA codificante un micro-RNA progettato per legarsi all'RNA messaggero (mRNA) dell’huntingtina. Questo legame va a bloccare, o silenziare, l’mRNA con la conseguente riduzione della proteina tossica. Si tratta di una terapia “one-shot” che viene somministrata – mediante una procedura neurochirurgica stereotassica guidata dalla risonanza magnetica - direttamente nel cervello, più precisamente nel nucleo caudato e nel putamen che sono le principali regioni coinvolte nell'Huntington.
LO STUDIO CLINICO
Circa un anno fa, Osservatorio Terapie Avanzate aveva descritto gli esiti preliminari di una sperimentazione che si basa su due differenti studi clinici che uniQure sta conducendo - negli Stati Uniti e in Europa (Regno Unito e Polonia) - per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della terapia sperimentale AMT-130 nel trattamento della malattia di Huntington.
Pochi giorni fa l’azienda ha diffuso i nuovi dati emersi dal trial statunitense di Fase I/II, confermando anche il raggiungimento dell’obiettivo primario stabilito. Lo studio condotto negli Stati Uniti ha arruolato un totale di 29 pazienti affetti da malattia di Huntington in fase iniziale che sono stati suddivisi in due coorti (12 persone nel gruppo a basso dosaggio e 17 in quello ad alto dosaggio) di trattamento. Secondo gli accordi presi con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, i dati raccolti ed elaborati sono stati messi a confronto con quelli di un gruppo di controllo esterno, ottenuto dallo studio di storia naturale Enroll-HD: il più grande studio osservazionale sull’ Huntington al mondo che include i dati clinici di oltre 22mila pazienti.
A 36 mesi di follow-up nel gruppo ad alto dosaggio AMT-130 ha ottenuto un rallentamento statisticamente significativo nella progressione della malattia, rispettivamente del 75% secondo la scala di valutazione composita UHDRS (Unified Huntington’s Disease Rating Scale) e del 60% secondo la Total Functional Capacity (TFC). Inoltre, è stata osservata una riduzione media dell’8,2% delle catene leggere dei neurofilamenti (CSF NfL) nel liquido cerebrospinale. Per quel che riguarda i dati di sicurezza: la terapia è stata ben tollerata dai pazienti inclusi negli studi, mostrando un profilo di sicurezza gestibile in entrambe le coorti di dosaggio; gli eventi avversi più comuni nei gruppi di trattamento sono stati correlati alla procedura di somministrazione e si sono tutti risolti.
“Siamo entusiasti che questo trial clinico su AMT-130 abbia riportato effetti statisticamente significativi su entrambe le scale a 36 mesi e che questi siano supportati da un livello medio dei neurofilamenti nel liquido cerebrospinale inferiore al valore basale [l’aumento di CSF NfL è associato a una maggiore gravità clinica della malattia di Huntington, N.d.R.]”, dichiara Sarah Tabrizi, professoressa di Neurologia e Direttrice dell’Huntington’s Disease Center dello University College di Londra. “Ritengo che questi dati siano i più convincenti ottenuti fino ad oggi e sottolineino i potenziali effetti della terapia nei confronti della malattia di Huntington, che continua a rappresentare una priorità medica. Dai numeri si evince che AMT-130 ha il potenziale per rallentare in modo significativo la progressione della malattia, offrendo finalmente una speranza alle famiglie colpite da questa devastante malattia”.
TRA PASSATO E FUTURO
L’interruzione, nel 2021, di ben tre programmi di sviluppo clinico per opzioni terapeutiche per la malattia di Huntington - di cui uno, in particolare, aveva sollevato grandi aspettative - aveva gettato nello sconforto l’intera comunità Huntington (pazienti, ricercatori e clinici). Si trattava sempre di strategie terapeutiche che avevano come bersaglio l’mRNA per ridurre i livelli di huntingtina tossica ma, a differenza di AMT-130, basate su oligonucleotide antisenso (ASO) che devono essere somministrati ripetutamente nel liquido spinale.
Ora i riflettori sono tutti puntati sulla terapia di uniQure e la speranza è che, questa volta, si riesca ad arrivare al traguardo tanto atteso. “Siamo davvero entusiasti di questi risultati e di ciò che potrebbero significare per le persone colpite dalla malattia di Huntington”, afferma Walid Abi-Saab, Direttore medico di uniQure. “Il risultato odierno riflette l’impegno instancabile di tutti coloro che lavorano in uniQure e non vediamo l’ora di discutere i dati con la FDA. Un incontro è previsto per la fine dell’anno, con l’obiettivo di presentare una domanda per ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione nel primo trimestre del 2026”.
Nel frattempo AMT-30 ha anche ottenuto la designazione RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy) dalla Food and Drug Administration, un riconoscimento che ne accelererà lo sviluppo e, ci si augura, la successiva approvazione.
