Approvazione

Nonostante le vie agevolate per favorire lo sviluppo clinico e l’autorizzazione, restano ancora diversi aspetti da affrontare per un accesso concreto dei pazienti a queste innovative terapie 

Dal 2009 a settembre 2021 nell’Unione europea sono state approvate 19 terapie avanzate - 5 di queste poi ritirate dal commercio - principalmente per malattie monogeniche, neoplasie ematologiche e lesioni. Autorizzate sulla base di 25 trial clinici, di cui la maggior parte piccoli studi in aperto, non randomizzati, a braccio singolo, che hanno confrontato l'efficacia dei medicinali di terapia avanzata (ATMP) con i controlli storici e utilizzando variabili intermedie (endpoint secondari) per valutarne l'efficacia. Metodologie cliniche più flessibili insomma, che, sempre nel rispetto della sicurezza per i pazienti, hanno permesso un accesso più veloce sul mercato. Restano però aspetti da affrontare dovuti all’incertezza sul rapporto rischi/benefici del prodotto al momento dell'approvazione, sull’effetto a lungo termine, ai limiti dello sviluppo non clinico e ai complessi aspetti di manifattura delle terapie avanzate che giocano un ruolo chiave nello sviluppo clinico, e all'impostazione post-marketing. Tutti punti discussi nella review pubblicata lo scorso dicembre su Molecular Therapy: Methods & Clinical Development.

PERCORSI ACCELERATI…

Oggi per autorizzare un nuovo medicinale per una data malattia e inserirlo nel mercato, il percorso standard prevede che sia confrontato con il placebo o con quella che viene considerata la migliore terapia in quel momento disponibile (se esistente) per quella stessa patologia. Il confronto deve avvenire con diversi studi clinici randomizzati, possibilmente in cieco, che prevedono la divisione in due (o più) gruppi dei partecipanti, i quali riceveranno da una parte il placebo o la terapia già nota, e dall’altra la terapia in sperimentazione, senza sapere quale ricevono (da qui il termine trial in cieco). In alcuni casi però i numeri sono piccoli, come per le malattie rare o ultra-rare, e non si hanno a disposizione medicinali di confronto per cui non sarebbe etico dare a un gruppo di pazienti un potenziale farmaco e nessuna terapia all’altro. Soprattutto quando si parla di gravi malattie che mettono a rischio la vita.

È quello che oggi succede con le terapie avanzate, che comprendono prodotti di terapia genica, cellulare e prodotti di ingegneria tessutale che hanno spesso come target più malattie senza una cura (dette anche “orfane”), o con un bisogno insoddisfatto elevato (perché i farmaci disponibili non sono in grado di curare la patologia) o ancora perché rivolte a pazienti pediatrici. In questo caso gli enti regolatori prevedono un percorso di approvazione accelerato che giustifica l’uso di metodologie cliniche più flessibili e bilancia la necessità di un accesso tempestivo ai farmaci.

…MA NON È COSì SEMPLICE 

Purtroppo ci sono dei limiti. Il primo problema riscontrato per la richiesta dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) delle terapie avanzate è che in genere, proprio per via della procedura semplificata, si hanno a disposizione dati clinici meno completi sul rapporto rischi/benefici del prodotto. Un esempio è la terapia cellulare Zalmoxis sviluppata per alcune neoplasie maligne ematologiche, la cui autorizzazione si è basata principalmente sui risultati promettenti di uno studio di Fase I-II in aperto e non randomizzato, supportati dai dati preliminari di efficacia e sicurezza dei primi 17 pazienti di uno studio controllato di Fase III in corso. I risultati finali di questo studio non hanno confermato, post-marketing, il beneficio sperato e il farmaco è stato ritirato. Come riportato nell’articolo pubblicato nel 2019 da Osservatorio terapie Avanzate: una interim analysis dello studio clinico ancora in corso ha dimostrato una superiorità del braccio trattato con Zalmoxis rispetto al braccio di controllo trattato con lo standard of care, per ciò che concerne l’endpoint primario dello studio, ossia la sopravvivenza libera da malattia.

In generale, come riportano gli autori della review, tutto questo fa sì che le terapie avanzate abbiano meno probabilità di essere autorizzate rispetto ad altri medicinali. “Uno sviluppo clinico più efficiente, coerente e solido, non solo può dare più possibilità di raggiungere l’AIC e portare a meno obiezioni da parte delle agenzie regolatorie, consentendo un lancio più rapido del prodotto, ma può anche evitare il ritiro post-marketing anticipando il rapporto beneficio/rischio negativo”, scrivono gli autori.

POSSIBILI ALTERNATIVE 

Ma come fare a produrre evidenze solide in condizioni in cui i disegni di controllo randomizzati non sono fattibili? Per esempio potrebbero essere prese in considerazione metodi statistici nuovi, procedure di randomizzazione adeguate, studio di disegni adattativi, estrapolazione di informazioni dose-risposta. Tra gli approcci innovativi un esempio è il protocollo master che utilizza un'unica infrastruttura, un disegno di studio clinico e un protocollo per valutare simultaneamente più farmaci rispetto a un gruppo di controllo comune e/o popolazioni di malattie in più sub-studi. Permette così di ottenere dati solidi attraverso studi standardizzati e un percorso di sviluppo di farmaci efficiente ed accelerato. Anche gli enti regolatori come l’EMA (Europa) e l’FDA (Stati Uniti) hanno fornito raccomandazioni sui tipi di disegni di studio e metodologie che possono supportare più solidamente la domanda di autorizzazione alla commercializzazione.

CONTROLLI STORICI

Ancora, quando non è possibile eseguire uno studio clinico randomizzato, una soluzione è utilizzare i controlli storici come controllo. È il caso di otto fra le 19 terapie avanzate approvate, soprattutto terapie geniche (sette delle dodici approvate hanno utilizzato questa strategia). Possono essere usate diverse fonti: dati retrospettivi, storia naturale prospettica dei pazienti, dati esterni di studi completati, dati di studi pragmatici, studi osservazionali o registri. Certo anche questa possibilità non è esente da limiti: per esempio, la comparabilità fra le popolazioni, i potenziali cambiamenti della miglior terapia disponibile, mancanza di criteri diagnostici standardizzati o misure di esito equivalenti e variabilità nelle procedure di follow-up. Recenti raccomandazioni della FDA ne sconsigliano l'uso, ma può essere considerato appropriato in circostanze del tutto eccezionali. Nel 2015, inoltre, l’EMA ha lanciato un’iniziativa per i registri dei pazienti, incentrata sul supporto di un approccio sistematico e standardizzato al loro utilizzo a fini normativi, che potrebbe essere sfruttata in tal senso. 

ENDPOINT SECONDARI

Un altro espediente (se così si può dire), utilizzato negli studi registrativi di terapie avanzate è l’uso di endpoint secondari o variabili surrogate invece di un endpoint primari clinicamente rilevanti. È il caso della risposta globale oggettiva (ORR) utilizzata come variabile intermedia nel caso di tutte le terapie geniche approvate in ambito oncologico. I risultati degli endpoint surrogati sono comuni nelle approvazioni accelerate e consentono studi clinici con periodi di follow-up più brevi e campioni di dimensioni inferiori. Ovviamente, come ricordano gli autori, devono essere utilizzate solo variabili surrogate che sono state validate in modo appropriato. Proprio per andare incontro alle aziende produttrici ed evitare poi problemi al momento della richiesta dell’AIC, la FDA ha recentemente pubblicato un elenco di endpoint surrogati accettati.

STUDI PRECLINICI E PRODUZIONE

Infine ci sono altri due problemi rilevanti nell’ambito delle terapie avanzate. Il primo riguarda i test preclinici tradizionali che spesso non sono appropriati per valutare la sicurezza dei prodotti di terapia genica e cellulare e che potrebbero non essere in grado di rilevare gli effetti rilevanti per l'efficacia e la sicurezza umana. Infine, tornando agli studi clinici, la qualità della produzione può influenzare l'esito clinico e di conseguenza l’autorizzazione al commercio. “I problemi sono principalmente legati alla convalida dei metodi analitici, alla progettazione e al controllo del processo di manifattura e alla comparabilità”, riportano gli autori della review.

La comparabilità dei processi di produzione (non solo tra prodotti ma anche da lotto a lotto) rimane uno dei maggiori problemi in tale ambito, sollevato durante la valutazione della maggior parte dei prodotti approvati, poiché possono contribuire all'eterogeneità della risposta clinica. In caso di terapie cellulari infatti, i meccanismi per studiare l'attività cellulare sono complessi e poco conosciuti e la conta cellulare può variare nel tempo, il che rende difficile stabilire dosi standard ed efficaci e vie di somministrazione negli studi clinici. “Ciò potrebbe portare a risultati incoerenti che sono difficili da interpretare e replicare in tutti gli studi”, si legge ancora nel lavoro. Per questo si sta lavorando per una standardizzazione della produzione, seppur difficile. 

POST-MARKETING

Nel caso delle terapie avanzate, un ruolo fondamentale l'hanno i dati raccolti nel mondo reale (Real World Evidence – RWE) in seguito all’immissione in commercio del prodotto. Sia perché aumenta la platea dei destinatari, sia perché questa diventa più eterogenea e permette di ricavare una quantità di dati maggiore e più solida da integrare a quelli raccolti al momento della richiesta dell’AIC, per confermare il profilo rischio-beneficio. Ciò potrebbe anche portare alla necessità di eseguire lunghi ed estesi studi post-marketing. In alcuni casi però generare prove dopo il lancio del farmaco può essere impegnativo, soprattutto quando richiede un follow-up a lungo termine, poiché i partecipanti possono essere persi o possono essere riluttanti a partecipare quando il farmaco è già stato lanciato. D'altra parte, l'onere che i requisiti clinici post-marketing implicano, insieme agli ampi impegni di produzione, potrebbero ostacolare l'accesso al mercato. Come nel caso di Glybera, dove l'uso estremamente limitato del prodotto e i costi degli adempimenti post-commercializzazione, compreso il mantenimento delle capacità produttive commerciali, hanno portato al suo ritiro dopo due anni dal mercato europeo.  

Alla luce di tutto questo le autorità di regolamentazione e i gruppi di lavoro globali stanno sviluppando e rilasciando nuove raccomandazioni, come ricordano gli autori del lavoro, per promuovere un approccio allo sviluppo clinico che sia metodologicamente corretto e quindi significativamente più pertinente.

Con il contributo incondizionato di

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