terapia genica, occhio, epidermolisi bollosa

Pubblicati i dati relativi all’applicazione di beremagene geperpavec per il trattamento delle complicazioni oculari in un paziente affetto da epidermolisi bollosa distrofica

È recente la pubblicazione dei risultati ottenuti dalla somministrazione oftalmica di beremagene geperpavec (B-VEC; nota anche con il nome commerciale  Vyjuvek), la terapia genica in vivo sotto forma di gel topico - prodotta dalla biotech Krystal - per il trattamento delle ferite in pazienti affetti da epidermolisi bollosa distrofica (DEB). B-VEC, terapia già autorizzata negli Stati Uniti lo scorso anno, non era mai stata utilizzata per il trattamento delle lesioni oculari causate dalla malattia. Sono molti, però, i pazienti con DEB che presentano complicazioni oculari: l’opzione di una terapia genica utilizzabile con la stessa semplicità di un collirio potrebbe essere una soluzione di facile gestione per limitare i danni alla superficie dell’occhio e, di conseguenza, la visione. Lo studio, che riguarda un unico paziente, è stato pubblicato a inizio febbraio sul The New England Journal of Medicine (NJEM) e i dati hanno evidenziato un miglioramento dell’acuità visiva post-trattamento.

L'epidermolisi bollosa distrofica è una rara malattia genetica causata da mutazioni a carico del gene COL7A1, che codifica il collagene di tipo VII. A causa di queste mutazioni si sviluppano lesioni bollose sugli epiteli, in primis la pelle, ma anche vesciche e striature della superficie oculare che possono portare alla cecità. Infatti, la membrana epiteliale della cornea è simile a quella della pelle e può quindi presentare lesioni, cicatrici, blefariti e conseguenti alterazioni della vista. Se l’assistenza standard per i pazienti con epidermolisi bollosa consiste principalmente in cure di supporto e nella gestione delle ferite, è indubbio che le terapie avanzate in fase di studio per le varie forme della malattia sono molteplici.  

Beremagene geperpavec è una terapia genica a somministrazione topica basata sul virus herpes simplex di tipo 1 progettata per veicolare una copia funzionale del gene COL7A1; è stata valutata in due diversi studi clinici ed è stato dimostrato che è in grado di ripristinare la produzione del collagene di tipo VII e di migliorare la guarigione delle ferite nei pazienti. B-VEC non era però mai stata usata per il trattamento delle lesioni oculari. Sulla base del meccanismo d'azione della terapia genica e delle somiglianze biochimiche e strutturali tra la pelle e la cornea (entrambe classificate come tessuto epiteliale), i ricercatori hanno ipotizzato sarebbe stata efficace anche nel trattamento delle manifestazioni oculari nei pazienti con epidermolisi bollosa distrofica. Lo studio pubblicato su NJEM presenta la prima prova d'uso clinico di B-VEC in un ragazzo di 13 anni con epidermolisi bollosa distrofica complicata da congiuntivite cicatrizzante ricorrente. Ovviamente, prima di arrivare alla somministrazione su essere umano sono stati fatti studi su modello murino, che hanno portato dati a supporto del proseguimento della sperimentazione della terapia in gel per le lesioni dell’occhio.

Il ragazzo, che ha ricevuto la diagnosi definitiva all’età di 7 anni, era stato visitato per la prima volta al Bascom Palmer Eye Institute (Miami) nel 2013, quando aveva 4 anni e presentava manifestazioni della malattia sulla superficie oculare. Al di là delle lesioni bollose sul corpo, a livello dell’occhio era evidente la formazione di tessuto cicatriziale, ma all’epoca non furono eseguiti interventi. Dopo un anno, il paziente è tornato con un ankyloblepharon, una condizione in cui i bordi della palpebra superiore sono adesi a quelli della palpebra inferiore. Negli anni successivi sono stati effettuati diversi interventi e trattamenti, ma le condizioni degli occhi – specialmente quello destro, continuavano a peggiorare. Nel 2020, il paziente è stato arruolato nello studio di Fase III di B-VEC, durante il quale ha registrato un miglioramento della guarigione delle ferite cutanee.

Per quanto riguarda l’occhio, su quello destro del paziente è stata eseguita la lisi chirurgica del symblepharon [una condizione in cui c’è un’adesione parziale o totale della congiuntiva palpebrale a quella bulbare, N.d.R.] con rimozione del pannicolo, seguita dall'immediata applicazione topica di B-VEC e dalla sutura di una membrana amniotica. Una lente a contatto a uso terapeutico è stata posizionata sopra la membrana amniotica subito dopo l'intervento. La terapia genica è stata somministrata tre volte alla settimana per le prime due settimane e poi una volta alla settimana. Dopo la completa chiusura dell'epitelio, sono state applicate quattro volte al giorno gocce oculari di plasma allogenico ricco di fattori di crescita e le applicazioni di B-VEC sono state ridotte a una somministrazione mensile. La guarigione completa dell'epitelio corneale è stata osservata 3 mesi dopo l'intervento e l'uso regolare di B-VEC topico. La terapia applicata direttamente sull'occhio è stata associata alla completa chiusura del difetto epiteliale corneale, nonché all'assenza di recidive del symblepharon o di cicatrici corneali fino a 8 mesi dopo l'intervento.

I risultati sono molto promettenti ma, come descritto dagli autori della pubblicazione, lo studio presenta alcune limitazioni. In primo luogo, non sono state condotte analisi molecolari o genetiche delle cellule epiteliali corneali prima o dopo l'intervento chirurgico e l'applicazione topica di B-VEC. In secondo luogo, a parte la recidiva clinicamente documentata del symblepharon dopo i due precedenti interventi, non si dispone di un occhio "di controllo" non trattato o della storia naturale dopo l'intervento nell'occhio trattato per un confronto. In terzo luogo, non possiamo escludere il potenziale contributo di altri farmaci concomitanti ricevuti dal paziente dopo l'intervento. In quarto luogo, non sono state effettuate valutazioni formali del dolore oculare, sebbene il paziente non abbia riferito un dolore clinicamente significativo prima o dopo la somministrazione di B-VEC.

Il ragazzo ha sperimentato un evento avverso grave non oculare sotto forma di complicazioni dopo un intervento chirurgico gastrointestinale eseguito in concomitanza con l'intervento per il symblepharon, che ha portato a un ricovero. Il trattamento, non essendo collegato all’evento, non è stato interrotto e il ragazzo è stato dimesso senza conseguenze. Sebbene sia già una terapia genica approvata - per ora solo negli Stati Uniti - per il trattamento topico delle lesioni da epidermolisi bollosa distrofica, gli studi futuri devono garantire che l'approccio sia sicuro e senza effetti collaterali gravi.

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