Immagine: Science Advance – Ospedale San Raffaele

Dott. Alessandro Sessa (Milano): “Ricorriamo alla terapia genica per introdurre nel tumore fattori molecolari sintetici che tengono spenti i bersagli della malattia” 

Indagare la biologia di un tumore aggressivo e sfuggente come il glioblastoma multiforme significa descriverne il profilo genetico, guardando ai meccanismi che ne favoriscono la crescita e la diffusione nello stesso modo in cui un ingegnere studia i circuiti di un complicato impianto elettrico. Così, una volta individuati gli snodi principali si possono fare degli aggiustamenti o riparare un danno. È quanto si sono proposti i ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e dell’Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Milano (CNR-In), guidati dalla dott.ssa Vania Broccoli e dal dott. Alessandro Sessa, che hanno sviluppato un approccio in grado di silenziare particolari fattori pro-tumorali sfruttando le potenzialità della terapia genica.

LE CELLULE STAMINALI TUMORALI E LA LORO FUNZIONE

Pubblicati ad agosto sulle pagine della rivista scientifica Science Advances, i risultati del lavoro indicano una possibile nuova opportunità di trattamento del glioblastoma multiforme e si affiancano a quelli prodotti dal gruppo del prof. Luigi Naldini – dell’Istituto Telethon San Raffaele per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano - che mettono al centro del mirino lo stesso tipo di tumore cerebrale pur sviluppando una diversa strategia di attacco. Tutto ciò conferma il grande interesse che la comunità scientifica ha per tali aggressive forme di tumore del cervello e, nel contempo, insegna che un obiettivo difficile può essere raggiunto seguendo strade diverse (che non si escludono a vicenda).

“Da alcuni anni a questa parte ci siamo concentrati su quelle che vengono definite cellule staminali tumorali (Cancer Stem Cells, CSCs), vale a dire cellule con un profilo simile alle staminali presenti nell’organismo ma che favoriscono invece la rigenerazione e la proliferazione del tumore”, afferma Alessandro Sessa, ricercatore del laboratorio di Cellule Staminali e Neurogenesi presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele. “Esse giocano un importante ruolo anche nello sviluppo della resistenza ai trattamenti ma, come altri tipi cellulari, sono strettamente dipendenti da certe proteine sostanziali per il loro funzionamento”. Alcune di queste proteine sono prodotte dai cosiddetti oncogeni e concorrono alla proliferazione del tumore e alla formazione di recidive, mantenendo l’aggressività e il potenziale maligno delle cellule.

SPEGNERE UN GRAN NUMERO DI ONCOGENI 

“Spesso, gli oncogeni svolgono la loro funzione attivando una cascata di geni target e questa accensione ha come conseguenza la proliferazione del tumore e la sua abilità nel resistere ai trattamenti”, prosegue Sessa. “Perciò dobbiamo trovare la maniera di interrompere questo processo”. Numerosi studi di biologia molecolare hanno dimostrato che i tumori come il glioblastoma presentano diverse vie genetiche/molecolari in grado si sostenerne la malignità. Pertanto, in molti laboratori del mondo si è immaginato un modo per bloccare l’attivazione di tali percorsi e spegnere o limitare così la possibilità di crescita del tumore. Purtroppo però le cellule tumorali risultano sempre in grado di escogitare a loro volta un modo per rimediare alla carenza di una o poche proteine che vengono loro sottratte.

“Quello che abbiamo pensato di fare con la nostra ricerca è di creare una versione ‘alternativa’ di una di queste proteine presenti fisiologicamente nelle cellule o in maniera patologica nel tumore”, riprende Sessa. “Tale proteina funziona dunque in maniera opposta al fattore endogeno: infatti gli abbiamo conferito la capacità di spegnere i target molecolari che normalmente attiverebbe”. La proteina al centro dello studio milanese è SOX2, cruciale per il mantenimento dell’aggressività dei gliomi. Si tratta di un fattore di trascrizione che concorre al funzionamento delle cellule staminali del cancro e che in molti hanno tentato di spegnere in varie maniere. “Abbiamo creato una copia antitumorale di SOX2 e l’abbiamo chiamata SES (SOX2 Epigenetic Silencer)”, precisa Sessa. “Attraverso una serie di processi epigenetici (quelli che di solito prevedono la modifica dell’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA, n.d.r) SES impedisce l’espressione di molti geni target di SOX2 invece di attivarla come di norma farebbe SOX2”. L’aspetto più significativo di questo approccio è che così si riescono a spegnere centinaia, se non addirittura migliaia, di siti bersaglio di questo fattore di trascrizione. L’azione di SES non riguarda infatti una singola proteina ma molte, con la conseguenza che le cellule del tumore faticano di più a compensarne la mancanza. È un pò come spegnere un interruttore che comanda tante funzioni su un pannello elettrico. “Tutto ciò è possibile perché siamo in grado di sfruttare la capacità originale di SOX2 di legare i suoi target su genoma”, spiega il ricercatore milanese. “Ma anziché stimolarne l’attivazione ci assicuriamo che rimangano spenti”.

DOVE ENTRA IN GIOCO LA TERAPIA GENICA?

La versione “buona” dell’oncogene SOX2 sviluppata nei laboratori del centro di ricerca presso il capoluogo lombardo è stata realizzata “in provetta” ma per portarla dentro le cellule serve un efficace sistema di trasporto. “Siamo riusciti a introdurre SES nelle cellule tumorali ricorrendo agli strumenti della terapia genica”, chiarisce Sessa. “Usando specifici vettori virali lo abbiamo inserito nelle cellule tumorali in modelli in vitro e in vivo di glioblastoma multiforme. Così facendo abbiamo notato che non solo essa non danneggia le cellule sane ma si integra bene con gli attuali standard di cura del glioblastoma”.

Il trattamento di elezione del glioblastoma prevede il ricorso alla chirurgia seguita da cicli di radio- e chemioterapia, anche se le possibilità di sopravvivenza dei pazienti sono estremamente ridotte a causa della comparsa di recidive o popolazioni cellulari resistenti al trattamento. “In seguito al bombardamento con la radioterapia e all’azione dei farmaci chemioterapici le cellule tumorali cambiano la loro natura molecolare. Ciononostante abbiamo osservato come la nostra strategia sia in grado di eliminarle o abbassarne il livello di aggressività”, conclude Sessa. “Per quanto riguarda invece l’approccio chirurgico siamo in grado di prevedere un utilizzo della nostra terapia in maniera contestuale alla rimozione del tumore. Nello specifico, se a un paziente con glioblastoma viene rimossa la massa tumorale, in quello stesso momento il chirurgo può somministrare il trattamento nell’area di rimozione, allo scopo di intercettare le poche cellule tumorali rimaste che potrebbero provocare la comparsa della recidiva”. Ciò potrebbe prevenire una ricaduta aumentando le probabilità di sopravvivenza.

Appare evidente come le prospettive di questa ricerca - anche in funzione di una possibile e futura integrazione con terapie avanzate come le CAR-T - siano di grande incoraggiamento ma, prima di un approccio in clinica, i ricercatori dovranno perfezionare il sistema di veicolazione del fattore e il disegno della molecola, cercando promotori sempre più specifici per le cellule tumorali. Ciononostante, la possibilità di combinare diversi approcci si conferma sempre più come la chiave per vincere tumori dalla prognosi infausta fra cui proprio glioblastoma.

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