anemia falciforme

Uno stop dovuto alla segnalazione d’insorgenza di leucemia mieloide acuta in due pazienti che hanno ricevuto la terapia sperimentale. L’azienda ha avviato le indagini di approfondimento

Uno dei grandi timori di chi si occupa di ricerca e sviluppo nel campo della terapia genica è la possibilità che un prodotto sperimentale causi seri danni all’organismo. E in questo ambito i gravi effetti collaterali includono anche il cancro. Un tema caldo che attualmente si trova a dover affrontare bluebird bio, una biotech statunitense che ha in sviluppo due prodotti di terapia genica per le emoglobinopatie, uno per la beta-talassemia e uno per l’anemia falciforme. Proprio quest’ultimo è stato oggetto delle segnalazioni che hanno indotto l’azienda a sospendere i trial clinici in corso per svolgere le indagini di rito con cui fare luce se i due casi di tumore insorti siano collegati alla somministrazione “one shot” della terapia.

Se, da un lato, grazie ai protocolli di terapia genica si possono ormai trattare con efficacia alcune gravi malattie genetiche, dall’altro, quando si ha a che fare con la manipolazione del DNA i rischi di toccare qualche tasto sbagliato e di innescare seri effetti collaterali sono sempre dietro l’angolo. Lo scorso 16 febbraio, bluebird bio ha comunicato la sospensione temporanea di due suoi studi clinici centrati sulla terapia genica bb1111 (LentiGlobin) per l’anemia falciforme: il trial di Fase I/II HGB-206 e quello di Fase III HGB-210. La decisione è stata presa dopo che l’azienda è giunta a conoscenza della manifestazione di una grave reazione avversa, consistente con l’insorgenza della leucemia mieloide acuta (LMA), in due pazienti che hanno ricevuto la terapia genica. La diagnosi di questa sindrome mielodisplastica è stata fatta in una paziente arruolata nel gruppo A dello studio clinico di Fase I/II a cui è stata somministrata la terapia circa 5 anni fa e ad un paziente del gruppo C dello stesso studio che ha ricevuto il trattamento e che è ancora incluso nello studio.

La biotech statunitense ha avviato le indagini per appurare se esista o meno una relazione tra il vettore lentivirale BB305 usato per la terapia genica sperimentale e l’insorgenza della malattia. La terapia genica LentiGlobin, sviluppata da bluebird bio, si basa sull’utilizzo di un lentivirus come vettore virale. Questi virus, comunemente usati nei protocolli di terapia genica ex vivo, appartengono alla categoria dei retrovirus che hanno la peculiarità di inserire stabilmente il proprio patrimonio genetico nel genoma della cellula ospite. Questo rappresenta un vantaggio poiché consente una correzione a lungo termine delle cellule bersaglio ma, al contempo, pone un rischio perché non è possibile controllare il punto esatto in cui il “gene terapeutico” si inserirà. Se tale integrazione avviene in punti critici del genoma umano, ad esempio dove si trovano alcuni geni che regolano la crescita cellulare, c’è il rischio che si attivino meccanismi di proliferazione cellulare incontrollata che sfociano in forme tumorali. In questo caso specifico potrebbe essere proprio una leucemia che colpisce le cellule progenitrici del sangue. Tuttavia, scatenare un cancro non è così semplice, devono verificarsi anche altre mutazioni nel DNA della cellula e una serie di altre combinazioni sul lungo periodo.

Una volta venuta a conoscenza dell’insorgenza della leucemia mieloide acuta nei due pazienti, bluebird bio ha immediatamente informato le principali agenzie regolatorie, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), e ha stabilito la sospensione temporanea dei trial clinici che non potranno riprendere finché non sarà fatta chiarezza sulla questione. L’obiettivo è di comprendere se questi gravi eventi avversi siano collegati alla terapia in sperimentazione o se non si tratti di eventi casuali o ancora di una conseguenza del trattamento di condizionamento (a base di busulfan) al quale i pazienti vengono sottoposti per preparare il midollo osseo a ricevere la terapia genica.

Nel frattempo, la biotech statunitense ha sospeso la commercializzazione di betibeglogene autotemcel (beti-cel), il suo prodotto di terapia genica per la beta-talassemia trasfusione dipendente (TDT) noto con il nome Zynteglo e già autorizzato in Europa dal 2019. È da sottolineare che per beti-cel non sono mai stati riportati casi di LMA o di altre sindromi mielodisplastiche, si tratta di una misura preventiva e scrupolosa dovuta al fatto che anche questa terapia genica si basa sul vettore lentivirale BB305 utilizzato negli studi clinici per l’anemia falciforme. "La sicurezza di ogni paziente che ha partecipato ai nostri studi o che è trattato con le nostre terapie geniche è per noi la massima priorità", ha dichiarato Nick Leschly, amministratore delegato di bluebird bio. "Siamo impegnati a valutare questi casi in collaborazione con i clinici e assistenti sanitari che supportano i nostri studi clinici e le agenzie regolatorie. Durante questo periodo i nostri pensieri vanno ai pazienti e alle loro famiglie ".

Non è la prima volta che uno studio clinico di terapia genica viene sospeso per l’insorgenza di gravi effetti collaterali, e non sarà nemmeno l’ultimo. Questo testimonia come l’iter di sviluppo clinico di una terapia avanzata sia complesso, condotto con rigore scientifico e con un continuo dialogo tra le aziende produttrici e le agenzie regolatorie. Un percorso che può sembrare ad ostacoli per chi aspetta con ansia la terapia che può rivoluzionare la sua patologia ma che ha sempre come primo obiettivo la tutela della salute dei pazienti.

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