XENTURION comprende più di 100 “tumoroidi” derivati dalle cellule dei pazienti che portano la stessa firma molecolare del tumore originale e ne simulano la risposta ai farmaci
Il film The Island del 2005 racconta la drammatica storia di cloni umani creati per testare farmaci, sostituire organi e curare le malattie dei ricchi. Nella realtà, questo non sarebbe possibile per ovvie questioni etiche, ma l’idea di avere un “doppio biologico” su cui sperimentare terapie non appartiene solo alla fantascienza. I ricercatori dell’Istituto Candiolo IRCCS di Torino hanno realizzato una nuova biobanca di modelli tumorali, chiamata XENTURION. È la più grande al mondo, composta da 128 mini-tumori metastatici del colon-retto, ottenuti da campioni di tessuto di pazienti oncologici. Questi tumori “avatar” replicano il profilo molecolare del tumore originale e simulano la sua risposta ai farmaci, migliorando l'efficacia dei trattamenti personalizzati. Lo studio, a firma italiana, è stato pubblicato a fine agosto su Nature Communications.
Un organoide è una copia in miniatura di un organo che i ricercatori riescono a far crescere in laboratorio a partire da frammenti di tessuto prelevati dall’organismo e contenenti cellule staminali. Ma quando il tessuto d’origine è un tumore, il tipo di organoide che ne deriva prende il nome di “tumoroide”. Si tratta di una copia quasi identica del tumore che cresce all’interno dell’organismo, un avatar su cui testare le terapie destinate al paziente con l’obiettivo di prevederne l’efficacia.
La tecnologia dei tumoroidi è una risorsa preziosa contro il carcinoma del colon-retto (CRC), il terzo tumore al mondo per incidenza (circa 1,9 milioni di nuovi casi all’anno) e la seconda causa di morte per cancro (circa 935.000 decessi all’anno). Tra le altre cose, ha permesso la costruzione di biobanche, che offrono una preziosa finestra sulla diversità tumorale individuale, ispirando lo sviluppo di percorsi terapeutici su misura per ogni paziente. Nessuna di queste, però, ha soddisfatto pienamente le aspettative. Le biobanche esistenti includono tipicamente meno di 100 campioni, che scendono a poche decine quando si considera anche l’informazione molecolare e farmacologica. La maggior parte dei campioni, infatti, non ha abbinata una caratterizzazione molecolare e genetica né delle annotazioni di risposta ai farmaci.
In questo panorama, XENTURION - la biobanca realizzata dai ricercatori dell’Istituto Candiolo-IRCSS, guidati da Livio Trusolino e Andrea Bertotti, responsabili del Laboratorio di Oncologia Traslazionale dell’Istituto Candiolo e professori ordinari del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino - è la più grande e meglio caratterizzata al mondo ed è “open science”, ossia messa liberamente a disposizione della comunità scientifica per la ricerca oncologica. Il numero di campioni supera abbondantemente quello delle altre biobanche: 128 tumoroidi derivati da biopsie o asportazioni chirurgiche, che riproducono in maniera efficace la diversità tumorale in una popolazione. Ogni tumoroide è stato caratterizzato tramite analisi multidimensionali che hanno fornito un vasto spettro di informazioni biologiche, inclusi il profilo di espressione genica e le alterazioni nella sequenza o nel numero di copie dei geni.
La maggior parte dei modelli, inoltre, ha abbinati degli xenotrapianti derivati da pazienti (patient-derived xenograft, PDX): significa che le cellule del tumore sono state anche impiantate in topi immunodeficienti (privi del sistema immunitario) per testare l’efficacia dei farmaci in vivo. I tumoroidi di XENTURION hanno un'altra caratteristica distintiva: sono derivati da metastasi di pazienti che hanno già affrontato numerosi trattamenti antitumorali. Ogni trattamento lascia un'impronta sul DNA del tumore, che può influenzare la risposta alle terapie successive, rendendo così questi modelli più affidabili rispetto a quelli derivati da pazienti non ancora trattati.
Gli scienziati hanno testato sui loro modelli un trattamento standard per il tumore del colon-retto, l’anticorpo mirato alla proteina EGFR, cetuximab. I tumoroidi hanno dimostrato una sensibilità variabile al farmaco, rispecchiando la diversità di risposta dei pazienti sottoposti agli stessi trattamenti. Non tutti i tumori, infatti, rispondono ai farmaci allo stesso modo: anche quando una parte dei pazienti ottiene risultati molto positivi, esiste quasi sempre una percentuale variabile di “non responder” che non traggono alcun beneficio dal farmaco.
I ricercatori hanno quindi individuato i geni che determinano resistenza al trattamento e li hanno “spenti” con tecniche di ingegneria genetica, disattivando i meccanismi che riducono l’efficacia del farmaco. Questi bersagli (NUAK2, ULK1 e gli inibitori delle HDACs) sono legati all’autofagia, un meccanismo di sopravvivenza che i tumori possono sfruttare per contrastare gli effetti dei trattamenti. L’inibizione dell’autofagia potrebbe quindi aprire nuove strade per terapie più efficaci contro il CRC.
XENTURION è, insomma, una risorsa unica per il numero di campioni, la qualità della caratterizzazione clinica e molecolare e la fedeltà dei modelli ai tumori originali dei pazienti donatori. I ricercatori stanno lavorando per ampliare il numero di tumoroidi e aumentarne l'affidabilità, integrando anche le componenti stromali e immunitarie. Nel frattempo, nei prossimi mesi, la biobanca sarà resa completamente accessibile alla comunità scientifica, con l'obiettivo di accelerare lo sviluppo di nuovi trattamenti per i pazienti con tumore del colon-retto avanzato.
