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Nuovo passo avanti per elivaldogene autotemcel, terapia genica sviluppata per la CALD. Ora si attende il via libera della Commissione Europea per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio

La sfida all’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD) si fa sempre più serrata tanto che, dopo la presentazione dei dati positivi relativi agli studi clinici di follow up a lungo termine (fino a 7 anni) per la terapia genica elivaldogene autotemcel, sviluppata da bluebird bio, è arrivato il tanto atteso parere positivo del Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). Elivaldogene autotemcel (eli-cel) - precedentemente conosciuta anche come Lenti-D e che da ora in poi sarà nota con il nome commerciale Skysona - è indicata per i pazienti di età inferiore a 18 anni affetti da CALD e per i quali non sia disponibile un donatore di cellule staminali ematopoietiche HLA-compatibile.

L’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD) è la forma più severa delle adrenoleucodistrofie legate al cromosoma X e colpisce un neonato maschio su 21.000 . Si tratta di una malattia genetica rara e progressiva causata da mutazioni nel gene ABCD1, responsabili di un’alterata produzione di ALD (la proteina dell’adrenoleucodistrofia). Il disturbo neurodegenerativo che ne consegue è contraddistinto dall’accumulo di acidi grassi a catena lunga nella ghiandola surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale. Il tutto porta ad una degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, e ad un progressivo e inarrestabile deterioramento delle funzioni fisiche e cognitive dei bambini che ne sono affetti, tanto che la maggior parte non sopravvive oltre 5 anni dall’esordio dei sintomi. Attualmente, l’unica soluzione disponibile è il trapianto di midollo osseo prima del manifestarsi della degenerazione, opzione terapeutica che ha però sia rischi che limiti di applicazione. 

Alla luce di tutto ciò diventa facile comprendere l’elevata aspettativa che porta con sé una terapia genica come elivaldogene autotemcel, i cui dati di efficacia e sicurezza emersi dallo studio clinico di Fase II/III Starbeam (ALD-102), lo studio di Fase III ALD-104 e lo studio di follow-up a lungo termine (LTF-304), si sono rivelati più che incoraggianti. Sviluppata dall’azienda bluebird bio, eli-cel consiste in una terapia genica “one shot” nella quale le cellule staminali ematopoietiche del paziente vengono prelevate dal midollo e modificate ex vivo tramite il vettore lentivirale Lenti-D, equipaggiato con la copia funzionale del gene ABCD1. Una volta fatto ciò, le cellule vengono reinfuse nel paziente. Ciò consente la produzione della proteina ALD, che si ritiene possa facilitare la scomposizione degli acidi grassi a catena lunga, rallentando la progressione della malattia e preservando la funzione neurologica dei pazienti. Dei 32 pazienti trattati con eli-cel nello studio ALD-102, 30 sono risultati valutabili al follow-up dopo 24 mesi e 27 di essi (circa il 90%) ha soddisfatto l’endpoint relativo alla sopravvivenza libera da malattia. Inoltre, si è osservato che il trattamento con elivaldogene autotemcel ha preservato la funzione motoria e la capacità di comunicazione migliorando la sopravvivenza rispetto ai pazienti non trattati in una fase iniziale della malattia. Le valutazioni di elivaldogene autotemcel stanno ora proseguendo nello studio clinico di Fase III ALD-104 e nello studio di follow-up a lungo termine LTF-304. Un altro aspetto degno di nota è che in tutti i pazienti trattati negli studi clinici il profilo di sicurezza si è rivelato buono, senza che fossero evidenziati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD), fallimento o rigetto del trapianto o mortalità ad esso associata. Tutti i pazienti trattati continueranno comunque ad essere monitorati accuratamente per valutare l’eventuale insorgenza di neoplasie del sangue.

Elivaldogene autotemcel era stato classificato come prodotto medicinale orfano e nel 2018 è stato incluso dall’EMA nello schema Priority Medicines (PRIME), programma che sostiene e ottimizza lo sviluppo dei medicinali in aree terapeutiche con maggiori bisogni di salute insoddisfatti. Ad ottobre dello scorso anno, bluebird bio aveva inoltrato domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per il farmaco che i vertici dell’EMA avevano accettato. Il parere del CHMP rappresenta un importante passo nel percorso regolatorio di questa nuova terapia genica e sarà ora inviato alla Commissione Europea (CE) che prenderà una decisione definitiva sull’AIC in Europa. "Il parere positivo del CHMP costituisce la prima raccomandazione per l'approvazione regolatoria di qualsiasi terapia genica per la CALD, avvicinandoci a un'opzione terapeutica una tantum e potenzialmente duratura, che stabilizza la malattia neurologica riducendo il rischio di gravi complicanze immunitarie associate al trapianto allogenico di cellule staminali (allo-HSCT), l'unica opzione terapeutica per i bambini affetti da questa malattia devastante”, ha dichiarato Richard Colvin, chief medical officer ad interim di bluebird bio. “Insieme alla comunità ALD e agli sperimentatori clinici, tutti noi siamo ottimisti, poiché presto potrebbe essere offerta una nuova speranza ai pazienti che soffrono di questa insostenibile malattia”.

Una volta che un'AIC è stata concessa dalla CE, le decisioni sul prezzo e sul rimborso di un farmaco hanno luogo a livello di ogni Stato membro, tenendo conto dell’uso potenziale della terapia nel contesto del Sistema Sanitario Nazionale di quel Paese.  Dopo l'approvazione della CE, i pazienti trattati con elivaldogene autotemcel in Europa dovrebbero essere arruolati nel registro REG-502 Stargazer.

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