Durante il meeting annuale della European Hematology Association sono stati presentato nuovi dati sulla terapia sperimentale basata sull’editing genomico in 22 pazienti con beta-talassemia e anemia falciforme
Il congresso 2021 della European Hematology Association (EHA), svoltosi dal 9 al 17 giugno, è stata l’occasione per annunciare i dati della terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9 CTX001, sviluppata da Vertex e CRISPR Therapeutics e testata su 22 pazienti. Dopo un follow-up di almeno 3 mesi è stata osservata una buona risposta al trattamento, coerente con le aspettative. CTX001 è in fase di studio in due studi clinici di Fase I/II, tuttora in corso, come potenziale terapia una tantum per i pazienti affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme grave (SCD). In totale, fino ad oggi, più di 40 pazienti sono stati sottoposti al trattamento in entrambi gli studi.
CTX001 è una terapia avanzata sperimentale ex vivo basata sul sistema di editing genomico CRISPR per il trattamento della beta-talassemia e dell’anemia falciforme grave, due malattie genetiche del sangue (di cui abbiamo recentemente parlato QUI). L’obiettivo è quello di indurre la produzione di livelli elevati di emoglobina fetale (HbF) in grado di compensare la carenza della forma “adulta” della proteina. Le cellule staminali ematopoietiche del paziente vengono prelevate e modificate per produrre alti livelli di HbF, che ha il potenziale di alleviare o eliminare i requisiti di trasfusione per i pazienti con TDT e ridurre o eliminare le crisi di falce dolorose e debilitanti per i pazienti con SCD. Dei 22 pazienti a cui è stata fatta l’infusione di cellule modificate con CRISPR, 15 sono affetti da beta-talassemia e 7 da anemia falciforme grave.
BETA-TALASSEMIA: LO STUDIO CLIMB-111
Lo studio clinico di Fase I/II CLIMB-111 è progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di CTX001 in pazienti di età compresa tra 12 e 35 anni con beta-talassemia. Lo studio è multicentrico - coinvolge diversi Stati tra cui Stati Uniti, Canada, Germania, Regno Unito e Italia (Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma) - e arruolerà fino a 45 pazienti seguendoli per circa due anni dopo l'infusione.
I 15 pazienti con TDT trattati hanno raggiunto almeno tre mesi di follow-up dalla somministrazione di CTX001 e hanno potuto essere valutati per i dati preliminari di sicurezza e di efficacia. Tutti hanno mostrato un modello simile di risposta, con aumenti rapidi e sostenuti dell'emoglobina totale, dell'emoglobina fetale e dell'indipendenza dalle trasfusioni. Inoltre, i 15 pazienti erano indipendenti dalle trasfusioni con un follow-up che andava da 4 a 26 mesi dopo l'infusione di CTX001 e avevano miglioramenti clinicamente significativi nell'emoglobina totale da 8,9 a 16,9 g/dl e nell'emoglobina fetale dal 67,3% al 99,6% all'ultima visita.
ANEMIA FALCIFORME: LO STUDIO CLIMB-121
Lo studio clinico di Fase I/II CLIMB-SCD-121 è progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di CTX001 in pazienti di età compresa tra 12 e 35 anni con anemia falciforme grave. Anche questo studio è multicentrico, e oltre ai Paesi sopra citati per CLIMB-111 coinvolge anche il Belgio, e arruolerà fino a 45 pazienti seguendoli per circa due anni dopo l'infusione.
Anche in questo caso i 7 pazienti hanno raggiunto almeno tre mesi di follow-up dopo la somministrazione di CTX001 e quindi hanno potuto essere valutati per i dati preliminari di sicurezza e di efficacia. Tutti i pazienti hanno mostrato un modello simile di risposta, con aumenti rapidi e sostenuti dell'emoglobina totale e dell'emoglobina fetale, nonché l'eliminazione delle crisi vaso occlusive con un follow-up da 5 a 22 mesi. Inoltre, l'emoglobina totale è passata da 11 a 15,9 g/dl e i livelli di emoglobina fetale dal 39,6% al 49,6% all'ultima visita.
RISULTATI E PROSSIMI PASSI
In entrambi i trial clinici i dati di sicurezza sono stati generalmente coerenti con quelli di un trapianto autologo di cellule staminali e un condizionamento mieloblativo. Come precedentemente riportato, ci sono stati quattro eventi avversi seri considerati correlati, o possibilmente correlati, a CTX001 riportati in un paziente con TBT: mal di testa, linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da polmonite idiopatica. Tutte e quattro le condizioni si sono risolte e la maggior parte degli eventi avversi non gravi sono stati considerati da lievi a moderati. Per quanto riguarda la SDC, non ci sono stati eventi avversi gravi correlati a CTX001.
Cinque pazienti con TDT e due pazienti con SCD hanno ora un follow-up superiore a un anno, dimostrando una risposta stabile e duratura al trattamento. L'arruolamento e la definizione del dosaggio sono in corso per entrambe le sperimentazioni cliniche e ad ogni paziente verrà chiesto di partecipare ad uno studio di follow-up a lungo termine: CLIMB-131. Si tratta di uno studio a lungo termine per valutare la sicurezza e l'efficacia di CTX001 nei pazienti che hanno partecipato ai trial clinici CLIMB-111 o CLIMB-121. Lo studio è progettato per seguire i partecipanti fino a 15 anni dopo l'infusione.
Tra gli approcci di editing genomico in fase di studio per la TDT e la SCD, CTX001 è attualmente il più avanzato nello sviluppo clinico. "Come medico che si prende cura di pazienti affetti da beta talassemia, ho un alto senso di urgenza per nuovi ed efficaci trattamenti", ha affermato Franco Locatelli, Professore di Pediatria alla Sapienza Università di Roma, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. "Questi risultati suggeriscono il potenziale di un beneficio duraturo per i pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente".
