Pubblicati i risultati del trial clinico con DB-OTO su 12 bambini e ragazzi: il trattamento ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi e in 3 casi è stato raggiunto un normale livello di udito
Un tempo una soluzione in grado di “ridare la vista ai ciechi e tornare a far sentire i sordi” sarebbe stata semplicemente definita un “miracolo” poiché queste menomazioni dei sensi erano considerate insanabili. Ma in questo secolo il progresso scientifico in ambito medico sta facendo balzi da gigante: lo dimostrano i risultati di uno studio clinico in cui la terapia genica, messa a punto per alcune forme di sordità grave, ha permesso a bambini completamente sordi dalla nascita di sentire i suoni del mondo. La terapia sperimentale, ideata per portare all’interno della coclea una copia del gene che codifica per l’otoferlina, aveva già ridato l’udito ad una bambina di 18 mesi (ne avevamo parlato qui), ora sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine i risultati del trattamento di 12 bambini.
OTOFERLINA: LA PROTEINA CHE CI PERMETTE DI SENTIRE
Codificata dal gene OTOF, l’otoferlina è espressa nelle cellule ciliate presenti nella coclea ed agisce sui canali di trasporto del calcio, mediando il rilascio dei neurotrasmettitori che trasformano le vibrazioni sonore in impulsi nervosi: in questi termini la si potrebbe definire come una sorta di “interruttore del suono”. Le persone con mutazioni genetiche di OTOF, in cui non viene prodotta l’otoferlina, conservano le strutture anatomiche necessarie a percepire i suoni ma hanno una compromissione della trasmissione dei segnali: l’orecchio non è in grado di comunicare ciò che “sente” al cervello e la conseguenza è una forma grave di sordità.
Per questa ragione si parla di sordità genetica profonda, poiché chi ne risulta affetto (fino al 3% di tutti casi di sordità) non può udire nemmeno i suoni ai livelli più alti (come quello di un tosaerba a gas o dei soffiatori da giardino). Ad oggi, per queste persone la sola opzione terapeutica percorribile prevede l’applicazione di un impianto cocleare, vale a dire un dispositivo elettronico capace di svolgere la medesima funzione dell’orecchio interno ma che presenta significative limitazioni nella percezione delle note musicali o nella comprensione del linguaggio in contesti rumorosi.
DB-OTO: UNA TERAPIA GENICA PER TORNARE A SENTIRE
Partendo dal presupposto che le strutture dell’orecchio interno non sono danneggiate, i ricercatori hanno ragionato in una direzione che consenta il fisiologico ripristino dell’otoferlina, per evitare di dover ricorrere all’impianto cocleare. La terapia genica è da subito parsa la strada più adatta a raggiungere un tale scopo e gli scienziati di Regeneron Pharmaceuticals - un’azienda di biotecnologie con una lunga esperienza nel settore - hanno cominciato a progettare una terapia capace di veicolare il gene OTOF alle cellule ciliate dell’orecchio medio.
Il primo problema da affrontare riguardava le dimensioni del gene OTOF, troppo grande per un singolo vettore virale adeno-associato (AAV). Per questa ragione hanno ideato DB-OTO, una terapia genica sperimentale basata su un doppio vettore AAV: una copia funzionante del gene OTOF viene “spezzata” in due frammenti da caricare in due distinti vettori insieme al promotore Myo15, necessario per limitare l’espressione del gene solo alle cellule ciliate dove è normalmente espressa l’otoferlina; i due frammenti del gene riescono ricombinarsi all’interno della cellula bersaglio. DB-OTO viene somministrata ai pazienti tramite una singola infusione nella coclea, nel corso di una procedura simile a quella utilizzata per l’impianto cocleare, condotta in anestesia generale.
LO STUDIO CHORD: IL BANCO DI PROVA PIU’ ATTESO
Per testare l’efficacia e la validità della loro terapia i ricercatori hanno progettato uno studio di Fase I/II - il trial CHORD (di cui avevamo già parlato qui) - che ha prodotto fin da subito risultati entusiasmanti. Rivolto a bambini ed adolescenti affetti da una perdita dell’udito suscitata da mutazioni nel gene OTOF, è attualmente attivo negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Spagna e in Germania.
Il trial CHORD è articolato in due parti: nella prima (parte A), i pazienti arruolati ricevono una dose fissa (7,2×1012 copie genomiche virali) in un solo orecchio. Nella parte di espansione (B), i partecipanti ricevono DB-OTO in entrambe le orecchie alla medesima dose selezionata per la parte A. L’idea è di arrivare ad arruolare almeno 30 pazienti con l’obiettivo di raggiungere una soglia media di percezione acustica pari o inferiore a 70 decibel (dBHL) a 24 settimane dal trattamento: questo risultato consente di evitare l’apposizione dell’impianto cocleare.
Per determinare i miglioramenti dell’udito si fa ricorso al PTA (Pure-Tone Average, media delle frequenze pure), un esame che permette di misurare la sensibilità uditiva, valutando le risposte individuali al suono (ad esempio rivolgere la testa alla sorgente del suono): l’insieme delle risposte registrate compone l’audiogramma in cui l’intervallo di normalità è fissato tra 0 e 25 dBHL, perciò più bassi sono i valori e migliore è considerata la sensibilità uditiva dei pazienti. Un obiettivo secondario dello studio CHORD è la rilevazione di una risposta del tronco encefalico uditivo a stimoli acustici entro i 90 dBHL, indice di una ripristinata trasmissione nervosa.
RISULTATI AL DI SOPRA DELLE ASPETTATIVE
L’articolo su The New England Journal of Medicine riporta gli esiti del trattamento su 12 bambini di età compresa tra 10 mesi e 16 anni, con sordità profonda dovuta a mutazioni bialleliche del gene OTOF. Alcuni di loro hanno ricevuto la terapia genica sperimentale in un solo orecchio, altri in entrambi ma quasi tutti (11 su 12; 14 su 15 orecchie trattate) hanno ottenuto un miglioramento dell’udito, rispondendo entro poche settimane dall’infusione di DB-OTO.
In particolare, dopo appena sei mesi, 9 bambini su 12 (75%) hanno raggiunto l’obiettivo principale (PTA ≤ 70 dBHL): 6 di questi sono stati in grado di percepire voci sommesse (≤ 45 dBHL) senza alcun tipo di dispositivo e 3 erano inoltre in grado di percepire sussurri (≤ 25 dBHL) raggiungendo una sensibilità uditiva normale. Di contro, nessuno degli orecchi non trattati ha mostrato miglioramenti spontanei.
“Questo set di dati mostra risposte coerenti, rapide e robuste a DB-OTO e, per coloro che sono stati seguiti nelle fasi successive, abbiamo osservato una certa stabilità dell’udito e un miglioramento continuo nella comprensione del linguaggio”, afferma Lawrence R. Lustig, Direttore del Dipartimento di Otorinolaringoiatria e Chirurgia della testa e del collo presso il Columbia University College of Physicians and Surgeons, che ha preso parte allo studio. Difatti, oltre che sull’udito, la terapia ha avuto un impatto diretto sullo sviluppo del linguaggio.
Persino il solo partecipante che non aveva raggiunto l’endpoint primario alla 24esima settimana di studio ha comunque registrato un miglioramento, raggiungendo una sensibilità uditiva quasi normale dopo altre 24 settimane. “Questi risultati sono ancora più significativi dalla prospettiva delle famiglie”, aggiunge Lawrence. “Uno dei genitori dei bambini ha definito la situazione ‘inimmaginabile’ solo rispetto a un anno fa. Tutto ciò rappresenta davvero una nuova era nel trattamento dell’udito”.
La soddisfazione dei ricercatori è stata completata dai buoni risultati ottenuti anche su due adolescenti di 16 anni che sono stati inclusi nello studio, smentendo il timore che l’efficacia fosse limitata ai primi anni di vita.
OLTRE GLI IMPIANTI COCLEARI
I progressi nell’udito sono rimasti stabili o sono proseguiti in 8 partecipanti che hanno effettuato visite di follow-up a oltre 36 settimane (fino a 72 al massimo). Infine, in tutti i 12 partecipanti, la procedura chirurgica e la terapia sperimentale DB-OTO sono state ben tollerate e non sono stati segnalati eventi avversi particolarmente gravi correlati al trattamento (solo in due casi sono state segnalate delle complicanze - mastoidite dell’orecchio e instabilità nella deambulazione - non direttamente collegate a DB-OTO).
I ricercatori hanno, inoltre, osservato come la maggior parte dei pazienti abbia sviluppato un basso titolo di anticorpi contro i vettori virali AAV1, senza che ciò avesse un significativo impatto sull’efficacia: ciò apre la possibilità - ancora teorica - di un possibile secondo trattamento in caso di risposta incompleta.
Le conclusioni dello studio apparso su The New England Journal of Medicine sono state presentate e discusse nel corso del convegno annuale dell’American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNSF): i benefici negli individui trattati bilateralmente suggeriscono che la somministrazione in entrambe le orecchie sia in grado di ottimizzare la localizzazione dei suoni e la comprensione del linguaggio in ambienti rumorosi, limiti ben noti degli impianti cocleari.
Tuttavia, si tratta di uno studio di piccole dimensioni (solo 12 pazienti) e con la necessità di allungare i tempi di follow-up in maniera da poter meglio valutare la durata dell’effetto e l’eventuale comparsa di eventi avversi. Rimangono degli interrogativi in merito alle differenze che hanno portato a una completa normalizzazione dell’udito in alcuni pazienti e solo a un recupero parziale in altri: ad essi occorrerà trovare risposta con altri studi.
ALLARGARE GLI ORIZZONTI
Le forme genetiche più gravi - correlate a mutazioni nel gene OTOF - interessano solo una piccola frazione dei casi totali di sordità per cui non bisogna pensare che la terapia genica sia una soluzione per tutti. Nonostante ciò, sono in corso diverse sperimentazioni in varie parti del mondo, dalla Cina all’Italia con risultati molto promettenti che sono stati, per alcuni pazienti, fonte di notizie giornalistiche. Nel frattempo, la ricerca guarda anche ad altre mutazioni nei geni GJB2, MYO7A e TMC1, responsabili di una quota importante di sordità ereditarie.
Regeneron proseguirà il monitoraggio dei pazienti dello studio CHORD per altri cinque anni con l’ipotesi di estendere il trial ad altre coorti. L’azienda prevede di inoltrare entro la fine dell’anno alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense una domanda di autorizzazione alla commercializzazione per DB-OTO, che ha già ricevuto la designazione di farmaco orfano sia negli Stati Uniti che in Europa.
Se i dati pubblicati troveranno conferma su scala più ampia, DB-OTO potrebbe diventare la prima terapia genica approvata per una forma ereditaria di sordità, aprendo la strada a un futuro in cui “tornare a sentire” non sarà un miracolo bensì un risultato scientifico.
